全梳理！联合方案续集，靶向联合谁是最强僚机
科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗，以及抗血管治疗。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？上期我们谈了免疫联合方案（点击回顾），这期我们盘点一下靶向联合方案。
1. 靶向+化疗
NSCLC最常见突变是EGFR和ALK，目前，不管是NCCN指南还是CSCO指南，都没有推荐靶化联合方案。靶化联合能否显著提高疗效尚没有临床证据。
2020WCLC公布的一项随机的II期研究，以比较一线EGFR-TKI治疗期间进展患者，奥西替尼单药与奥希替尼 +卡铂+培美曲塞之间的差异。研究纳入招募了具有临床IIIB或IV期或术后复发性NSCLC的成年患者62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。
结果显示：奥西替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥西替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥西替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。
这是第一项奥西替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥西替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥西替尼单药的临床效果。
2. 靶向+放疗
放疗加靶向药，会不会彼此影响疗效，会不会引起不良反应的增加，是大家比较关注的问题，但基于目前有的数据来看，我们发现化疗和靶向联合使用以后，它的疗效和单纯使用靶向药或者单纯使用放疗相比，都可以得到一定程度的提升。
RECEL研究（NCT01714908 ）是一项多中心、随机、开放标签的2期试验，评价了厄洛替尼 (E) +放疗 vs 依托泊苷/顺铂(EP) +放疗(RT) 治疗III期不可切除EGFR+NSCLC的疗效。
研究纳入2012年12月—2016年1月的41名患者，随机分配到E+RT 组( N = 20)和EP+RT组 ( N = 21)，一例IV 期患者纳入错误并随机分配EP+RT组。结果显示：E+RT组中位PFS位24.5个月（ 95% CI, 13.7–29.4个月)，EP+RT组为9.0个月( 95% CI, 5.8–15.4个月) ，HR, 0.104; 95% CI, 0.028–0.389， P < 0.001，疾病进展风险降低90%。
亚组分析结果显示，无论是19号外显子缺失，还是L858R，无论临床分期是IIIA 还是 IIIB，E+RT组的治疗效果均优于EP+RT组。
组间ORR无明显差异，OS数据不成熟，两组间不良事件发生率相似，无显著统计学差异。
我国SINDAS等研究则显示，在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合SBRT作为一线治疗，有望进一步提升疗效，SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。
结果显示，在入组的133例患者中，TKI+放疗组成功显著延长了中位PFS，为20.20个月 vs 12.5个月（HR 0.6188，P＜0.001），同时也显著延长了中位OS（25.50个月 vs 17.40个月，HR 0.6824，P＜0.001）。
安全性方面，放疗的加入并没有增加3级及以上AE，在皮疹、肝损伤、肺炎等AE的发生两组均无差异。
此外，正在开展的奥希替尼LAURA研究，都是EGFR-TKI联合标准的同步放化疗，用于不可切除局部晚期NSCLC的研究，但靶向+放疗的最佳使用模式，可能还需要进一步确定。
但是，对于ALK抑制剂来说，不同的TKI联合放疗效果貌似有所差异：
目前国内上市的二代ALK-TKI包括阿来替尼和塞瑞替尼，这两个二代的ALK抑制剂和放疗相结合，它的疗效影响是不是完全一样呢？有一个小样本的研究，提供给我们一些比较有意思的小结论给我们，似乎放疗和阿来替尼做联合以后，阿来替尼的疗效是有所降低的；而放疗和塞瑞替尼做联合之后，塞瑞替尼的疗效是不会受到影响的。这些研究的证据都不是特别的充足，但提供的这些小小的趋势，是可以供我们参考一下。
3.靶向+抗血管
JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究，尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益，但2018年ASCO年会公布的最终OS数据显示，联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月，差异不仅没有统计学意义，甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026研究，NEJ026研究是一项III期前瞻性研究，旨在比较贝伐单抗联合厄洛替尼(联合组)与厄洛替尼单药(单药组)治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。结果显示联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016，达到研究主要终点，但两组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义(HR=1.00;95% CI, 0.68-1.48)。
6月1日，礼来宣布FDA批准Cyramza（雷莫芦单抗）与厄洛替尼联用一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
FDA此项批准主要基于全球、随机双盲、安慰剂对照、III期RELAY研究的疗效和安全性数据。RELAY研究于2015年启动，在北美、欧洲和亚洲地区入组了449例未接受过治疗的EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变NSCLC患者。主要终点是PFS，次要终点是安全性、ORR、DoR、OS。
结果显示，Cyramza+厄洛替尼相比安慰剂+厄洛替尼改善患者无进展生存期（PFS）方面具有统计学意义和临床意义的显著差异（19.4 vs 12.4个月），使疾病进展和死亡风险降低了41% (HR=0.59; 95% CI, 0.46, 0.76; p<0.0001)。外显子19和外显子21突变亚组患者的PFS改善效果一致。截至PFS分析时，OS数据尚未成熟。
2021年1月，JAMA肿瘤学发表奥西替尼联合贝伐单抗与奥西替尼单药，结果显示，结果表明，双联疗法引起的总缓解率（ORR）高于单药疗法，分别为71.8％和55.0％。然而，与仅使用奥西替尼相比，使用奥西替尼/贝伐单抗的这种获益未能转化为明显的PFS获益，分别为13.5个月和9.4个月（HR，1.44；80％CI，1.00-2.08，95％CI，0.83-2.52，分别为P = 0.20）。
目前，靶向联合抗血管或许能改善PFS，但PFS能否转换OS获益，尚需更多的临床证据。
4. 靶向+靶向
耐药一直是EGFR-TKI逃不掉的魔咒，今年ASCO大会将不同的EGFR-TKI耐药机制以及不同时期使用EGFR-TKI耐药机制进行了再次描述。
Amivantamab是一种EGFR/MET双靶单抗，5月22日刚被FDA批准成为首个治疗EGFR 20ins的靶向药物。拉泽替尼（Lazertinib）则是新型口服第三代EGFR靶向药。去年ESMO年会报道了JNJ-372（1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%（1例完全缓解CR，15例患者部分缓解PR）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9 个月。
但是，通过生物标记物分析，29例患者经NGS评估，44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者，其中8例（47%）有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知，但8例（29%）对治疗有反应，其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制（无应答）。
45例患者中有20例患者在做完NGS检测后又做了IHC，其中10例阳性，10例阴性。针对10例IHC+的患者中有9例(90%) IHC 高（EGFR+MET H组合评分>400）患者对治疗有反应，而10例IHC低患者仅1例（10%）对治疗有反应。
5.靶免联合
迄今为止，肺癌有多种治疗选择，鉴于 ICI 和 TKI 联合治疗可能是致命的，找到正确的治疗顺序至关重要。在最近的一项研究中，连续使用 ICI（尤其是 PD-1 抑制剂）和奥希替尼似乎会增加毒性风险，包括肺炎和结肠炎（Sharp and Corp，2021）。无论 PD-1 阻断治疗的持续时间如何，毒性都会发生，通常是在开始使用奥希替尼后几周（如此案例中的患者的情况）。奥希替尼的半衰期为 55 小时（Jänne 等，2015)，而抗 PD-1单抗在体内的代谢周期比较长，并且也可能因患者而异（Brahmer 等人，2010 年）。鉴于免疫治疗的长拖尾效应，使得严重的 TREAs 可能具有几个月的潜伏期。
我们平台也发过奥希替尼、K药强强联合险致死的案例（点击回顾）。
导致更高毒性的 ICI 和 TKI 之间协同作用背后的机制仍不清楚。从免疫相关不良事件 (iRAE) 条件下的组织学发现可以看出，K药诱导组织微环境中免疫活性的改变，浸润性 T 淋巴细胞 CD3 +尤其是 CD8 + 增加（Saw 等人， 2017 年；Zen 和 Yeh，2018 年）。当给予奥希替尼时，这可能为细胞毒性反应创造有利的环境。
尽管 TKI 和 ICI 的关联可能存在协同效应（Karachaliou 等人，2017 年；Latif 和 Liu，2019 年） ，尚未报告其序贯或联合使用的明显益处。当考虑二者联用时，应考虑在最后一次输注 ICI 和开始使用奥希替尼之间至少有 12 个月的安全清除期，以降低严重毒性的风险 ( Brahmer et al., 2010 )。当奥希替尼是患者的最佳选择时，可以考虑采用脱敏方法（Yoshida 和 Kim，2017 年），但是当已经进行 ICI 治疗时，再进行奥希替尼治疗可能是危险的。
从目前的临床证据以及指南推荐来看，以 TKI 作为首选治疗方案是 EGFR 突变转移性 NSCLC 中最安全的策略，以避免严重的免疫介导的 TRAE，后续是否适应 ICI 还有待更多临床研究验证。
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