痛风降尿酸不止非布司他还有新药，为何医生不建议轻易自行服用？
痛风是代谢性疾病、也是晶体性关节炎，从痛风出现之日开始，相关的药物就一直在研究中。最早出现的药物是秋水仙碱，秋水仙碱用于痛风急性期的治疗至今已经有2000多年的历史，目前仍然是作为急性痛风性关节炎发作的首选药物。
痛风治疗的基础是降尿酸治疗，目前临床上用于降尿酸治疗常用药物主要是抑制尿酸合成和促进尿酸排泄，此外还有碱化尿液的药物。随着医学的发展，降尿酸的新药也层出不穷，包括选择性抑制尿酸转运蛋白的药物和重组尿酸氧化酶的药物，也被不少痛风及高尿酸血症患者关注。
有今日头条的痛风患者就问我：“刘医生，这些新药能不能用呢？”今天我就来讲讲降尿酸的新药吧，但是我不建议轻易使用。
目前痛风降尿酸治疗的药物主要包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄
降尿酸的传统药物有哪些缺陷和问题？
从195年你按第一个促进尿酸排泄的药物丙磺舒问世，到20世纪中期发现第一个黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌醇开始，医学对痛风治疗的药物研究从未止步。有人就问：“为什么研究了将近200年的药物，到如今都不能将痛风根治呢？”刘医生给出的答案是：“首先尿酸并不能完全被从人体内清除，因为一旦尿酸到达180μmol/L以下，就有可能出现低尿酸血症；其次药物降尿酸的机制是针对尿酸生成和排泄其中的某一个环节进行治疗，并不是针对整体生成和排泄的所有环节治疗；最后，药物本身有副作用，而痛风也并不是单一的代谢性疾病，其合并症状包括高血压、高血脂、高血糖等疾病也要进行综合治疗。”
而不少患者反映，降尿酸药物长期使用，会有副作用，这也真是痛风患者所担心，而不能坚持长期服用药物降尿酸的原因之一。但是，我们真的了解药物的缺陷和问题吗？让我们一起来看看降尿酸的传统药物可能造成哪些不良反应？
目前主要降尿酸药物存在的问题
- 别嘌醇：别嘌醇是非特异性黄嘌呤氧化酶抑制药，别嘌醇及其活性代谢产物羟嘌呤醇分别与次黄嘌呤、黄嘌呤竞争与黄嘌呤氧化酶结合，从而抑制次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，减少尿酸的生成。别嘌醇适用于原发和继发性高尿酸血症和痛风，尤其是尿酸生成增多型，反复发作或慢性痛风患者，痛风石患者，尿酸性肾结石和尿酸性肾病患者，伴有肾功能不全的患者。作为传统降尿酸药物，别嘌醇最大的问题是有可能出现超敏反应，也就是重症多形红斑、大包性表皮坏死松解、剥落性皮炎等，其中比较常见的是剥落性皮炎。而发生超敏反应的危险因素包括：①汉族人携带的HLA-B*5801基因频率为10~20%，这个基因是别嘌醇引起超敏反应的高风险因素，一般建议有条件做相关基因检测，阳性者不推荐使用；②慢性肾功能不全增加超敏反应的危险性；③与氨芐西林、阿莫西林、噻嗪类利尿药等合用，会增加过敏风险；④女性和老年人是超敏反应的高风险人群。除了超敏反应外，服用别嘌醇还可能导致痛风发作、肝功能异常、白细胞减少、血小板减少、药物热、腹泻、皮疹等其他不良反应。
服用别嘌醇痛风发作、肝功能异常、白细胞减少、血小板减少、药物热、腹泻、皮疹等其他不良反应。
- 非布司他：非布司他是噻唑羧酸衍生物，其分子结构不同于别嘌醇，能通过非竞争机制与黄嘌呤氧化酶结合，抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而抑制尿酸的生成。非布司他适用于高尿酸血症合并痛风长期治疗，包括尿酸生成增多和肾尿酸清除率下降的患者，尤其适合别嘌醇不能耐受或有禁忌、别嘌醇治疗不达标的患者，但是不推荐用于无症状高尿酸血症患者的治疗。非布司他的不良反应包括心血管风险、皮疹或超敏反应综合征，肝酶升高等。
非布司他的不良反应包括心血管风险、皮疹或超敏反应综合征，肝酶升高等。
- 丙磺舒：丙磺舒是第一个促尿酸排泄药物，通过抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动重吸收，增加肾尿酸盐的排泄，降低血尿酸的水平。丙磺舒在18%的患者中可以出现胃肠道不适，5%的患者可以出现过敏和皮疹，严重毒性反应少见，1/3的患者因为对丙磺舒不耐受而停药。目前丙磺舒被列为二线降尿酸药物，医师也极少用丙磺舒降尿酸。
丙磺舒在18%的患者中可以出现胃肠道不适，5%的患者可以出现过敏和皮疹，严重毒性反应少见
- 苯溴马隆：苯溴马隆是主要通过抑制肾近端小管刷状缘侧的尿酸盐阴离子交换器（URAT1），减少尿酸盐的重吸收，从而促进肾尿酸的排泄。苯溴马隆可适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者；对尿酸合成增多或有肾结石高危风险的患者不推荐使用；肾结石的患者是相对禁忌症，应根据结石和肾功能情况权衡利弊后选择用药。苯溴马隆的不良反应包括少数可有消化道症状、皮疹等，罕见肝功能异常等，另外苯溴马隆可以导致肾小管中尿酸的浓度增加60%以上，所以需要大量饮水和碱化尿液。
苯溴马隆的不良反应包括少数可有消化道症状、皮疹等，罕见肝功能异常等
为什么医生不建议使用URAT1选择性抑制剂？
日前有报道称，一种选择性抑制尿酸转运蛋白的小分子创新药已经进入临床，与苯溴马隆相比，其排除了对OAT1/3的选择抑制作用，肝肾副作用可能更低。那么，这类被称为URAT1选择性抑制剂的药物，能不能使用呢？刘医生的认为是，先不要着急使用，为什么呢？
UR-1102（URC102）临床前数据
我们来看看包括苯溴马隆在内的促进尿酸排泄药物的应用机制：尿酸从肾排泄过程中，经历了2次重吸收和1次分泌。其中肾近端小管刷状缘侧的尿酸盐阴离子交换器（URAT1）负责尿酸盐重吸收；基底膜侧的OAT1和OAT3摄取尿酸盐，让尿酸进入肾小管细胞内，再通过刷状缘侧的MRP4，分泌尿酸盐进入管腔，达到分泌作用。
无论苯溴马隆这样的URAT1非选择性抑制剂还是URAT1选择性抑制剂，都是通过抑制尿酸盐阴离子交换器，减少尿酸盐的重吸收。也就是说，无论选择性的还是非选择性的药物，都是抑制肾小管而阻断尿酸的重吸收，促进尿酸从肾排泄。那么出现的问题就是肾小管中尿酸的浓度将会增加，诱发肾结石风险和尿酸盐结晶形成的风险也会增加。
各类降尿酸药物的作用机制
而目前的研究表明，URAT1选择性抑制剂通过抑制尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）和有机阴离子转运蛋白4（OrganicAnion Transporter 4，OAT4）来降低SUA，它们涉及尿酸在肾近端小管处的重吸收。虽然其可以显著促进肾脏排泄尿酸，但会导致结石形成、一过性及肝肾高和其他肾脏损伤。所以美国FDA发出黑框警告：该药单独应用或高于批准剂量可能导致肾功能不全。
另外，URAT1选择性抑制剂目前在我国上市前，还处在临床试验阶段。针对在国外出现的相关不良反应，是否可以类似于苯溴马隆一样，通过大量饮水稀释原尿中的尿酸浓度促进尿酸从肾排泄，或者碱化尿液药物让尿pH值维持在6.2~6.9之间增加尿酸在原尿中的溶解度，尚未可知。
所以刘医生认为，对于尚未上市的新药，还是建议通过临床试验后，再考虑使用。痛风降尿酸的治疗，并不只是靠单一药物就能达到患者理想中的效果，有时要考虑综合治疗，尤其是根据肝肾功能和痛风病情进展，搭配用药和合理用药，做到保肝保肾的同时稳步降尿酸。
降尿酸药物的使用需要在医生指导下合理用药和搭配用药
促进尿酸分解的药物请勿轻易使用
一般的哺乳动物没有高尿酸血症和痛风，因为它们有一种叫做尿酸氧化酶的物质，这个物质将动物体内的尿酸催化成其他产物，所以它们不需要排泄尿酸。但是人类在漫长的进化过程中，为了适应寒冷的天气，尿酸氧化酶基因发生无义突变，让编码精氨酸的密码子突变成终止密码子，导致编码区提前终止，所以丧失了有功能的尿酸氧化酶。这样的变化导致人类比其他低级动物的血尿酸水平要高3~10倍。
而在其他动物体内，尿酸可以通过尿酸氧化酶氧化成容易溶于水的小分子尿囊素排出体外，所以补充尿酸氧化酶也成为目前医学研究降尿酸的新方向。现在而言，尿酸氧化酶可以用于加速痛风石的溶解、治疗其他降尿酸治疗无效或紧急的痛风患者，但是暂时而言，还只是在防治肿瘤溶解综合征上取得了良好的疗效。
我们先来了解一下两种主要的尿酸氧化酶。
- 拉布立酶：主要是催化尿酸氧化为水溶性更高的尿囊素从肾排泄，降低血尿酸水平，主要用于治疗和预防血液病、恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症，尤其是放化疗导致的高尿酸血症。通常不良反应有发热、恶心、呕吐和皮疹，少见的有腹泻、头痛和过敏。
拉布立酶主要用于肿瘤患者治疗
- 普瑞凯希：是聚乙二醇充足尿酸氧化酶，是尿酸氧化酶与单甲氧基聚乙二醇共价集合形成的生物制剂，降尿酸机制和拉布立酶一样，适用于难治性痛风或对降尿酸药物不耐受的患者。通常不良反应包括严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应，其他不良反应有恶心、头痛、背痛、挫伤、鼻咽炎、血压升高、呼吸困难、呕吐、瘙痒症、发热、胸痛及便秘。
FDA批准药品说明书中的遗传变异
这两种尿酸氧化酶其实均为低等动物的尿酸氧化酶，也就是说人尿酸氧化酶暂时尚未研发成功。因此这两种尿酸氧化酶的免疫原性强，应用后过敏反应的发生率高，因相应抗体容易产生，所以失效率高；另外临床发现，这两种药物不能和其他降尿酸药物合用，而且只能短期使用，长期使用后尿酸又会再次上升。
痛风治疗请勿自行用药，需要基于检查结果基础上综合治疗
目前而言，医学治疗痛风，已经从简单的缓解患者的疼痛，到降尿酸治疗，解决痛风反复发作、关节畸形和肾病问题。我们对于痛风治疗策略的改变源于对发病机制的不断认识。降尿酸药物的不断问世和研发，极大提高了痛风的防治水平。但是对于新的药物，我们还是要保持审慎的态度，只有完备的临床数据才能佐证药物的效果。
痛风的治疗常常需要多学科协作联合会诊
因此，现阶段治疗痛风的目标是：预防和减少痛风性关节炎急性发作；延缓或避免慢性痛风性关节损伤，预防关节畸形；延缓或阻止痛风性肾病、肾功能不全的发生和发展；实现血尿酸的持续长久达标；让尿酸盐晶体以一定速度溶解而不促发急性痛风发作；尽可能促进已经形成的尿酸盐结晶沉积或痛风石消除。痛风虽然不能根治，但是可以达到临床治愈，只有根据患者的病情和身体状况，权衡利弊，优化组合，综合施治，制定出适合患者的最佳方案，才能做到疗效的最大化。