山穷水尽疑无路？阿帕替尼联合化疗，客观缓解率超30%
多西他赛单药为非小细胞肺癌二线标准化疗方案，然而其客观缓解率只有10%左右。抗血管生成药物联合化疗可提高客观缓解率，延长患者生存期，欧洲已经批准抗血管生成药物尼达尼布联合多西他赛用于肺腺癌的二线治疗。
阿帕替尼是我国恒瑞制药自主研发的抗血管生成药物，目前开展了多个不同剂量阿帕替尼联合化疗二线治疗非鳞癌和鳞癌的临床研究，研究结果显示其客观缓解率超过30%，中位无进展生存期2.9-6个月。
500毫克剂量阿帕替尼联合化疗二线治疗
2018年ASCO年会收录了一项阿帕替尼联合化疗(培美曲塞或多西他赛)二线治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌的随机对照，开放标签的多中心临床研究。受试患者按照2：1随机分入试验组与对照组，试验组患者口服阿帕替尼(500mg/天)联合多西他赛(75mg/m2)或培美曲塞(500mg/m2)4周期，然后阿帕替尼(500mg)单药维持治疗直到疾病进展、毒性不耐受或患者要求停药。对照组患者则仅接受多西他赛(75mg/m2)或培美曲塞(500mg/m2)4周期的治疗并随访。
研究结果显示试验组与对照组的中位无进展生存期(mPFS)分别为6.3个月 vs 2.6个月，疾病控制率(DCR)为86.67% vs 37.5%，总生存期仍在随访中。常见不良反应包括高血压、手足皮肤反应、疲劳、皮疹、腹泻、蛋白尿和骨髓抑制。
500毫克剂量阿帕替尼联合低剂量多西他赛二线治疗
《中国肿瘤临床》2017年报道了一项阿帕替尼联合多西他赛二线治疗非鳞非小细胞肺癌的单中心，随机对照临床研究。研究纳入39例符合条件的患者，其中EGFR阳性患者14例。受试患者随机1：1分为研究组和对照组。研究组接受多西他赛(60mg/m2)，静脉滴注，第1天，阿帕替尼(500mg/天)，口服，第1~21天，21天为1个治疗周期。对照组接受多西他赛单药化疗，直到疾病进展或不良反应不可耐受。
研究结果显示研究组和对照组的客观缓解率(ORR)分别为31.6%和10.0%(χ2=2.78，P=0.10)，未达统计学差异。疾病控制率(DCR)分别为63.2%和30.0%(χ2=4.31，P=0.039)，有统计学差异。研究组和对照组的中位无进展生存期分别为5.6个月(95%CI：4.8~6.3)和3.0个月(95%CI：1.8~4.1)，两者比较差异有统计学意义(χ2=4.17，P=0.04)。
研究组6例患者需化疗剂量减量，3例患者阿帕替尼减量至250mg/天，没有治疗相关性死亡。研究组最常见的不良反应为3~4级血液学毒性，3~4级中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为31.5%和15.7%，为化疗减量的主要原因。
研究组和对照组3~4级血液学毒性分别为47.3%和15.0%，两者比较差异有统计学意义(χ2=4.79，P=0.032)。研究组中15.7%的患者出现3级及以上的乏力，为阿帕替尼减量的主要原因。研究组中手足综合症2例、蛋白尿2例、出血3例、高血压1例，均为1~2级。
250毫克剂量阿帕替尼联合标准剂量多西他赛二线治疗
2018年ASCO年会收录了一项阿帕替尼联合多西他赛二线治疗非鳞非小细胞肺癌的单臂、开放标签、多中心临床研究。受试患者每天口服阿帕替尼250 mg，多西他赛(75mg/m2)，静脉滴注，第1天、第22天，28天一个治疗周期。研究纳入14例患者，其中12例患者可以进行疗效和安全性分析。
研究结果显示联合治疗的客观缓解率为33.33%(4/12)，疾病控制率66.67%(8/12)，在2例脑转移患者中疾病控制率为50%。中位无进展生存期为2.9个月(95% CI：1.38–4.48)，6个月总生存率为80%。
最常见的治疗相关不良事件是白细胞减少58.33％(7/12)，手足综合征41.67％(5/12)和腹泻33.33％(4/12)。主要3级毒性为白细胞减少33.33％(4/12)，手足综合征8.33％(1/12)。没有观察到致死性的4级毒性。
阿帕替尼联合S-1二线或后线治疗肺鳞癌
2018年ASCO年会收录了一项阿帕替尼联合S-1(替吉奥)二线或后线治疗肺鳞癌的单臂临床研究，研究纳入27例含铂化疗失败的晚期肺鳞癌患者，受试患者每天口服阿帕替尼250-500mg，口服S-1 60mg/m2(允许剂量调整)，第1-14天，每21天一个治疗周期。
19例患者可进行疗效和安全性分析，分析结果显示，客观缓解率36.8%(7/19)，疾病控制率89.5%(17/19)。目前的中位无进展生存期为5.0个月(95%CI：3.4-6.54)，研究仍然在继续，真正的中位无进展生存期将会更长。
常见的不良事件(AEs)是高血压(n=5，18.5％)，疲劳(n=4，14.8％)，手足皮肤综合征(n=6，22.2％)和肺部感染(n = 4，14.8)。
严重不良事件(SAEs)是高血压(n=2，7.4％)，腹泻(n=1，3.7％)，蛋白尿(n=1，3.7％)，血小板减少症(n=2，7.4％)，手足皮肤综合征(n=1，3.7％)，肺部感染(n=3，11.1％)。27例患者中分别各有1例出现声音嘶哑，口腔溃疡，便秘，贫血，胆红素升高，白细胞减少。AEs和SAE的总发生率分别为74.1％，37.0％。没有发生与治疗相关的死亡。
阿帕替尼联合化疗可能更有“性价比”
随着纳武利尤单抗(俗称O药)和帕博利珠单抗(俗称K药)在中国大陆上市，中国大陆非小细胞肺癌二线治疗也正式进入免疫治疗时代，但PD-1单抗高昂的售价(纳武利尤单抗治疗一年费用约50万人民币)仍然不是一般家庭可以承受。
相比之下阿帕替尼联合化疗的费用则“亲民”很多，一年费用约为免疫治疗的25%，而阿帕替尼联合化疗的疗效从客观缓解率和中位无进展生存期来看的话则与免疫治疗不相伯仲。当然免疫治疗的强项在于持续缓解时间，即免疫治疗有效的那部分患者生存时间比较长。
此外阿帕替尼联合化疗的不良反应比免疫治疗要严重，尤其是血液学毒性，因此基础状态较好的患者对联合治疗的耐受更好，而对于一些伴有高血压、肾功能不好或肠梗阻的患者则要慎重评估联合治疗的安全性。
总之阿帕替尼联合化疗是一个有潜力的二线治疗方案，需要更大规模的研究确认其疗效和安全性，还要优化药物的剂量减少不良反应。
参考文献：
1、Zongyang Yu et al. Potential challenge for second-line treatments of unresectable locally or advanced-stage non-small-cell lung carcinoma unharbored sensitive driver gene mutation: A pilot study of novel antiangiogenesis inhibitor (NCT: 0325672121). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e21197).
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225831.html
2、郭运杰, 井小会. 多西他赛联合阿帕替尼二线治疗非鳞癌非小细胞肺癌的有效性及安全性分析[J]. 中国肿瘤临床, 2017, 44(11): 544-546
http://html.rhhz.net/ZGZLLC/html/2017-11-6.htm
3、Daiyuan Ma et al, Combined treatment of apatinib with docetaxel as post second-line therapy in advanced non-squamous non-small cell lung cancer(NSCLC): Results from a pilot, multi-center study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e21213).
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_214439.html
4、Qingming Shi et al. Apatinib plus S-1 as second-line or laterline chemotherapy for advanced squamous cell lung carcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e21179).
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215099.html