ASCO新抗体、新靶点，成绩如何？
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
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今年ASCO虚拟大会转移性非小细胞肺癌口头报告会议讨论了3个新药，既有靶向治疗也有免疫治疗，那么这些新药物成绩如何？靠不靠谱？看看ASCO专家怎么说。
图一 会议讨论的三个新药：靶向CEACAM5的SR408701，靶向HER2的T-DXd（DS-8201）还有靶向TIGIT的免疫治疗药物Tiragolumab
SAR408701有发展潜力，不良反应独特
SAR408701是一种抗体耦联药物，将靶向CEACAM5蛋白的抗体与抗微管类化疗药结合。重组人癌胚抗原（CEA）CEACAM5又被称之为 CEA，CEA大家很熟悉，是常常检测的肿瘤标志物，SAR408701就是靶向这个在肿瘤中常常过表达的CEA。抗微管类化疗药，大家熟悉的就是紫杉醇类和长春碱类的化疗药，SAR408701结合的化疗药物为美登木素生物碱DM4，结合位点和长春碱类一样，但更有效。
SAR408701首次人体研究纳入了92例CEACAM5高表达和中表达的非鳞非小细胞肺癌患者，其中高表达定义为CEACAM5≥50%，约占非小细胞肺癌的20%；中表达定义为CEACAM5≥1%且<50%，也约占非小细胞肺癌的20%。
研究结果显示CEACAM5高表达患者的客观缓解率为20.3%（13例），疾病稳定率42.2%（27例）。先前接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗患者的客观缓解率为17.8%。预估5个月时的无进展生存率为42%。
CEACAM5中表达患者的客观缓解率为7.1%（2例）。
SAR408701治疗CEACAM5高表达患者20%的客观缓解率看起来不高，但药好不好还得要同行衬托，如果和同样是抗微管化疗药多西他赛比较，那这个SAR408701疗效还有优势，尤其SAR408701的研究里CEACAM5高表达患中64%是先前接受过抗微管化疗药治疗的，而客观缓解的患者里面46%是先前接受过抗微管化疗药治疗。因此SAR408701如果作为二线治疗药物，治疗那些一线化疗或免疫治疗失败的患者还是很有潜力的。
图二 SAR408701与多西他赛以及多西他赛联合雷莫芦单抗的疗效比较
图三 SAR408701的研究和多西他赛联合雷莫芦单抗的REVEL研究中先前接受过抗微管药物患者比例，以及疗效对比
SAR408701的不良反应有两个特点，一个是骨髓抑制相比化疗要轻，主要是贫血和血小板减少，程度轻微，所有级别的贫血和血小板降低的发生率，分别为75.8%和12.2%，其中3级及以上贫血发生率仅为2.2%。
另一个是眼结膜相关不良反应，所有级别发生率38%，3级及以上发生率10.9%，27.2%的患者因眼结膜相关的不良反应推迟用药，11%的患者至少减量1剂，1%的患者永久停药。80%的眼结膜相关不良反应在最初4周期治疗期间出现。眼结膜相关不良反应的中位恢复时间为18.5天（2-82天）。眼结膜相关不良反应无法通过一级预防降低发生率。
图四 SAR408701相关的紧急不良反应，图为微囊性角膜营养不良病例
T-DXd（DS-8201）目前最强的HER2药物，间质性肺病要注意
T-DXd（DS-8201）是抗体耦联药物，将靶向HER2蛋白的曲妥珠单抗与化疗药DXd结合。T-DXd已经在国外上市，适应症是HER2阳性晚期乳腺癌，疗效拔群，可以说是目前市面上疗效最强的HER2药物。
T-DXd强在设计精良，它结合的化疗药DXd是一种拓扑异构酶I抑制剂，比常用的拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康抗癌活性强10倍。T-DXd结合的化疗药不但活性强而且数量多，每个单抗可以结合8个DXd，是目前传统耦联技术的最高水平。
T-DXd能结合如此多的化疗药DXd以致它在杀死HER2表达的肿瘤细胞后还能有多余的DXd溢出，可以杀伤附近无HER2表达的肿瘤细胞，这就是所谓的“旁观者效应”，这是T-DXd也能治疗HER2低表达肿瘤的原因。
T-DXd治疗HER2突变非小细胞肺癌同样出色，客观缓解率超过62%，中位无进展生存期超过11个月。现有的各种HER2小分子靶向药和单抗隆抗体在T-DXd面前真的是一个能打的都没有，而T-DXd与另一个HER2抗体耦联药物T-DM1（恩美曲妥珠单抗）相比，疗效也是更胜一筹。
图五 T-DXd（Trazumab Deruxtecan）与曲妥珠单抗+帕妥珠单抗及一众替尼类HER2靶向药比较治疗HER2突变的疗效，可见不论客观缓解率（ORR）还是中位无进展生存期（PFS），T-DXd都是鹤立鸡群
图六 T-DXd与同为抗体耦联药物的T-DM1（Ado-Trastuzumab Emtasine）比较治疗HER2突变疗效，T-DXd同样更胜一筹
T-DXd强则强矣，但不良反应要注意，与T-DM1相比T-DXd的间质性肺病发生率显著更高，达12%左右，3级及以上发生率3.4%，更有致死的5级间质性肺病发生（1.7%）。T-DXd治疗相关间质性肺病的中位发病时间为86天（41天-225天）。那么哪些患者接受T-DXd更易出现间质性肺病呢？
图七 T-DXd与T-DM1治疗相关间质性肺病发生率比较
T-DXd治疗相关的间质性肺部目前来看与胸部放疗无关，但与治疗前接受过免疫治疗有关，此外日本患者出现间质性肺病较多，同为东亚裔的中国患者应该要注意间质性肺病的问题。（漫画解读 | 肺癌患者出现呼吸困难，发热等症状莫大意，警惕致死的间质性肺炎！）
图八 T-DXd治疗相关间质性肺病的风险因素
Tiragolumab+T药疗效提高，但获益人群缩水
TIGIT是一种免疫检查点蛋白。它在多种免疫细胞中表达，包括CD8阳性T细胞，CD4阳性T细胞和天然杀伤细胞（NK cell），会抑制免疫细胞活性。先前的I期临床研究显示TIGIT单抗Tiragolumab（Tira）联合阿替利珠单抗（T药）治疗（双T疗法）PD-L1阳性且未接受过免疫治疗的非小细胞肺癌可提高客观缓解率。不过ASCO虚拟大会报道的II期安慰剂对照研究CITYSCAPE数据更新却显示双T疗法仅能提高PD-L1≥50%患者的疗效。
研究纳入135例PD-L1≥1%且EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌患者，随机1：1接受Tira联合T药（双T组，67例）或安慰剂联合T药（安慰剂组，68例）。Tira剂量为600mg，静脉滴注，每3周一次；T药剂量为1200mg，静脉滴注，每3周一次。
结果双T组的客观缓解率为37.3%，中位无进展生存期5.6个月，显著优于安慰剂组的20.6%和3.9个月。
亚组分析显示，PD-L1≥50%的人群中双T组的客观缓解率高达66%，显著高于安慰剂组的24%，但在PD-L1表达1-49%的人群中双T组的客观缓解率为16%，与安慰剂组的18%无明显差异。
图九 CITYSCAPE研究中意向治疗（ITT）人群中双T组的高缓解率实际是被PD-L1≥50%人群拉高的
PD-L1≥50%的人群中双T组的中位无进展生存期未达到，而安慰剂组为4.11个月，HR=0.3，差异显著。但在PD-L1表达1-49%的人群中双T组的中位无进展生存期为4.04个月，安慰剂组为3.58个月，HR=0.89，无显著差异。
图十 CITYSCAPE研究中意向治疗（ITT）人群中双T组的无进展生存期优势是PD-L1≥50%的人群带来的
两组的安全性相似，≥3级的治疗相关不良反应发生率双T组为19.1%，安慰剂组为14.9%。导致停药的不良反应发生率分别为10.3％（双T）和7.5％（安慰剂）。双T组有较多的输液相关不良反应，但多数轻微。值得注意的是双T组有更多的胸腔积液发生，而且主要是严重的3级。
图十一 CITYSCAPE研究中两组发生率差异较大的不良反应
双T疗法的获益人群虽然缩水了，但是在PD-L1≥50%人群中一线治疗的疗效有可能超越T药、K药单药疗效，而且不会明显增加不良反应。
图十二 双T疗法（橙色）与K药（KN系列研究）和T药单药（IMpower110、CITYSCAPE）一线治疗PD-L1≥50%且EGFR/ALK野生型患者的ORR和PFS比较
SAR408701，虽然疗效不算亮眼，但矮子里面拔将军，疗效较二线化疗药物要好一些，而且骨髓抑制非常轻微。要注意的是眼结膜不良反应影响生活质量，要探索如何调整剂量。总的来说打靶成绩中规中矩，6环。
T-DXd，治疗HER2突变非小细胞肺癌的疗效吊打现有的HER2靶向药，不过要注意间质性肺病这个不良反应，会要命的。总的来说打靶成绩优秀，9环。
双T疗法，有点脱靶翻车，虽然疗效提高明显，不良反应增加的也不多，但获益人群缩水为PD-L1≥50%，以后还要探索其他生物标志物，扩大获益人群。
图十三 SR408701、T-DXd和双T疗法的打靶成绩
参考文献
https://meetinglibrary.asco.org/