微量元素硒 助力 肿瘤放疗(增敏 减毒)
目前，硒已被证实具有广泛的生物学功能，人体多种疾病都与硒在人体内的含量密切相关。有研究证明，硒对恶性肿瘤具有良好的预防、治疗和辅助治疗的作用。放疗是恶性肿瘤治疗最有效的手段之一，如何提高恶性肿瘤对放疗的敏感性和降低放疗对正常细胞的毒性是临床研究的热点。硒兼有放疗增敏与减毒的作用，硒联合放疗为临床工作者提供新的治疗思路，有望成为肿瘤放疗领域新的治疗选择之一。
一、硒能提高放疗敏感性
1. 改善氧合状态
肿瘤细胞乏氧导致放疗抵抗是放疗失败的主要原因之一，克服乏氧所导致的放疗抵抗是提高肿瘤细胞放疗敏感性的一个重要途径。
抗血管生成药物能通过破坏未成熟和低效的肿瘤血管、修复新生血管基底膜和抑制微血管通透性较高的状态，促进肿瘤血管正常化，改善乏氧微环境，增加肿瘤灌注和氧合，提高恶性肿瘤对放疗的敏感性。乏氧时细胞内关键的调节因子低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达上调，作用于下游基因如血管内皮生长因子VEGF)等，体外实验发现，亚硒酸钠、甲基硒酸和硒代半胱氨酸能下调VEGF与HIF-1α的表达，上调磷酸酯酶张力蛋白同源物(PTEN)的表达，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，对抑制肿瘤血管形成和增强放疗敏感性有积极意义。
2. 诱导细胞凋亡
凋亡是细胞受到放射后主要的死亡方式。照射后以凋亡形式死亡的细胞越多，其放射敏感性越高。诱导肿瘤细胞凋亡可能是增加放疗效果最直接的途径。体外实验发现，甲基硒酸能上调凋亡基因Bax的表达，下调凋亡抑制基因Bcl-2的表达，释放线粒体细胞色素c，增强含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的活性，导致聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)分裂和DNA断裂，通过线粒体途径诱导细胞凋亡。
活性氧簇(ROS)是介导细胞凋亡的信号分子，在细胞凋亡中起到第二信使的作用，硒通过激活多样化的ROS介导的信号通路，增加细胞凋亡，从而提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。体外实验发现，硒代半胱氨酸不仅能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，还能活化ROS介导的p53和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)等信号通路，抑制AKT和ERK的活性，最终增加子宫颈癌细胞对放疗的敏感性。
3. 调节细胞周期
处于不同细胞周期的细胞的放射敏感性不同。G2期和M期细胞敏感性最高，G1期次之，G0期和S期对射线最不敏感。细胞周期调控是放射敏感性最重要的决定因素。此调控机制的核心是细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)。细胞周期蛋白B1在G2/M期转换点与CDK1形成有丝分裂促进因子(MPF)。p21是CDKs抑制蛋白，可抑制MPF的活性。体外研究发现，甲基硒酸能上调p21，抑制MPF，使乳腺癌细胞阻滞在G2/M期，提示硒不仅可以通过不同途径诱导肿瘤细胞凋亡，还可提高放疗对肿瘤细胞周期的杀伤效率。硒二唑衍生物能增强放疗引起的人肝癌细胞G2/M期阻滞和凋亡。
4. 抑制损伤修复
DNA是放疗最重要的生物效应靶点，DNA损伤修复能力的高低是影响放疗敏感性的重要因素。与正常细胞不同，肿瘤细胞DNA损伤修复最常见的表观遗传修饰是DNA异常甲基化和组蛋白去乙酰化。DNA异常甲基化和组蛋白去乙酰化的关键酶是DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)；抑制DNMT和HDAC的活性可抑制肿瘤细胞DNA的损伤修复，进而提高恶性肿瘤对放疗的敏感性。亚硒酸钠、苯甲基氰酸硒和对苯二亚甲基氰酸硒对人大肠癌细胞核提取物中DNMT的活性都有抑制作用。亚硒酸钠、酮-甲基硒丁酸盐、甲基硒代半胱氨酸和甲基硒丙酮酸等硒化物都可以抑制HDAC的活性。硒在肿瘤DNA损伤修复过程中对表观遗传修饰异常产生干预，影响DNA的损伤修复，进而增强放疗敏感性。
二、硒能降低放疗不良反应
放疗是一把双刃剑，杀伤肿瘤细胞的同时，不可避免会损伤周围正常细胞。放疗技术的改进虽在一定程度上降低放疗带来的不良反应，但不能完全使肿瘤周围正常细胞免受射线危害。放疗过程中肿瘤细胞内会产生大量的ROS，包括超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等。ROS不仅可以杀死肿瘤细胞，也可威胁到正常细胞的完整性和存活，并可能导致放疗毒性。
硒是人体必需的微量元素，在体内主要以硒代半胱氨酸的形式存在于各种硒蛋白中。目前发现的硒蛋白至少有25种，部分硒蛋白参与体内抗氧化防御系统，在抗氧化、抗感染、解毒和增强机体免疫等发面发挥重要作用。谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px)是人体内重要的抗氧化酶之一，硒通过调节GSH-Px的活性，清除体内的ROS，减轻ROS对正常细胞的损伤，抑制氧化应激，下调炎性反应介质，提高机体免疫力，从而降低正常细胞对放疗的毒性反应。
机体缺硒，GSH-Px的活性降低，补硒可提高GSH-Px的活性，补硒还能提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)和谷胱甘肽还原酶等酶类以及谷胱甘肽、维生素C和维生素E等非酶类的抗氧化活性，对保护正常细胞抗氧化应激有很大的作用。
硒还能诱导金属硫蛋白(MT)的大量合成，使肺充血、出血、渗出及肺泡壁增厚程度减轻, 抑制肺胶原细胞mRNA合成，调节肺内吞噬细胞的免疫功能，对大鼠放射性肺损伤有一定的防护作用。
放疗过程中补硒能改善患者的一般情况和生活质量，预防或降低氧化应激引起的组织损伤和不良反应。Pakdaman报道，脑肿瘤患者补硒后76%的患者颅内高压症状如头昏头痛、恶心呕吐、偏瘫和言语不利等明显减少。Micke等发现，补硒能减轻放疗引起的淋巴结水肿，改善头颈部、肢体和喉水肿患者的生活质量。补硒既不干扰电离辐射的生物效应，而且能减弱放疗后的不良反应。子宫颈癌和子宫癌患者补硒后能预防放疗导致的腹泻。补硒可减轻头颈部肿瘤放疗患者吞咽困难和味觉丧失的症状，减少肺癌患者同步放化疗后骨髓抑制等治疗相关的不良反应的发生，对减少放疗后涎腺损害有效。
三、硒的毒性和用法
硒的生物效应存在两面性，即硒在低浓度范围内对ROS有清除作用，且清除效果随硒浓度的增大而增强，此时硒的生物效应表现为抗氧化、促进免疫和营养作用，当硒处在高浓度范围内时，硒催化产生ROS，且随硒浓度增大，ROS产生量增多，此时硒的生物效应表现为促氧化、抑制免疫和毒性作用。
硒虽然是一种必需的微量元素，但硒在最佳浓度和致毒浓度之间的安全限度非常狭窄，摄入过多的硒反而可引起硒中毒。急性中毒常表现为呼吸窘迫、运动失调、腹痛、腹泻、呕吐甚至死亡，慢性毒性常表现为指甲改变、生长迟缓、脱发、肝硬化和贫血等。血清硒含量400~30 000 μg/L与急性毒性有关，500~1 400 μg/L与慢性毒性有关。
人体血清硒含量的最佳范围是75~120 μg/L。在接受放疗的患者中，高龄、晚期、体质量指数低和接受过化疗的患者血清硒含量较低，放疗后所有患者血清硒含量均有下降趋势，补硒能提高血清硒含量。多数硒与放疗的临床研究选择口服亚硒酸钠，补充剂量范围为200~500 μg/d，补硒并没有减少放疗的有效性, 没有毒性报告，对患者的总体状况和生活质量有积极作用。
中国营养学会制定的成人膳食硒推荐摄入量(RNI)和可耐受最高摄入量(UL)分别为60 μg /d和400 μg /d。癌症患者200~400 μg/d，肿瘤放、化疗期600~750 μg/d, 肿瘤恢复期300~400 μg/d。
在放疗领域，硒能提高恶性肿瘤对放疗的敏感性，降低正常细胞对放疗的不良反应，增强患者免疫力，改善生活质量和一般情况。血清硒含量是评价放疗对硒的影响和补硒效果的常用指标。在接受放疗前、后，建议患者检测血清硒含量，低血清硒患者要补硒，补硒期间应定期监测血清硒含量，防止硒中毒和补硒不足。
引用本文
王继, 周光华. 微量元素硒与肿瘤放疗的研究进展[J]. 实用肿瘤杂志, 2019, 34(3): 280-283.
DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2019.03.020
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