肠道细菌如何影响肝脏健康？
肠道菌群是一个非常复杂的微生物群落，对人类健康有着重要的影响。肠道中100多万亿个微生物表现出高代谢活性，并与宿主免疫系统持续对话。此外，肠道菌群是一些代谢物、激素和神经调节因子的重要来源，它们直接调节肠道功能以及间接调节肝脏、大脑、肾脏等肠道外器官的功能。
肠道菌群对人体健康和胃肠道生理的影响是一个迅速发展的研究领域。多项研究表明，平衡的肠道菌群对健康至关重要，这意味着人体健康在很大程度上取决于肠道菌群的组成和功能。我们每个人都有着自己独特的肠道菌群组成，就如同我们的指纹一样，是独一无二的。多种因素可能影响肠道菌群的组成，并可能增加肠道菌群失调的风险，包括饮食、压力、抗生素的广泛使用、衰老等等。
宿主和肠道菌群之间的交流是双向的。这种肠道菌群与宿主之间的相互作用在免疫系统中尤为明显。肠道微生物影响免疫系统的发育和功能。另一方面，宿主的免疫系统（先天性和适应性免疫系统）决定了肠道菌群的组成和多样性。
强有力的证据表明，肠道微生物对胃肠道本身的生理机能有重要影响，同时也影响着肠道外器官的功能，包括肝脏、肾脏、大脑、心血管系统和肌肉骨骼系统等等。肠道细菌与肠道外器官的沟通直接通过Toll样受体或者间接通过不同的细菌代谢物和信号分子来完成。肠道菌群在人体生理中起着至关重要的作用并参与了肠道内与肠道外许多慢性疾病的病理生理过程。
肠肝轴
从生理学角度看，肠肝轴是肠道菌群与肠道外器官之间最重要的联系之一，它代表了肠道和肝脏之间功能密切的双向交流。
众所周知，肝脏不仅不断暴露于消化和吸收的产物，而且还暴露于各种肠源性因子，包括细菌和细菌组分，比如脂多糖。肝门静脉是由消化道的毛细血管汇集、从肝门处入肝的一条粗大静脉。肝门静脉系统定义了肠肝轴并强调了肠道与肝脏之间密切的解剖和功能相互作用。生理上，肠肝轴保护宿主免受来自肠道的潜在有害和有毒物质的伤害，从而维持免疫系统的稳态。当肠道屏障被破坏并表现出通透性增加时，肝脏就会自动暴露于来自肠道的许多有毒因素以及肠道细菌。肠道菌群失调将进一步放大这些过程。
肠道中的有害物质和细菌进入肝脏会损害肝脏健康。肝免疫系统的激活可诱导促炎症通路，也可能影响肝细胞的抗病毒和抗凋亡通路。这些作用可能是有害的（激活免疫反应，释放促炎细胞因子），也可能是有益的（肝脏细胞保护和再生）。值得一提的是，肝脏不仅接受微生物的进入，还可以通过胆汁酸和免疫球蛋白A抗体反过来影响肠道微生物，从而在控制肠道菌群组成方面发挥重要的调节作用。
我们对肝脏疾病，尤其是肝硬化的理解，在过去的十多年中随着肠道菌群的研究发生了巨大的变化。动物和人类实验研究表明，许多肝脏疾病与肠道菌群失调有关。近年来，肝脏疾病的患病率和死亡率不断攀升。最常见的慢性肝病包括酒精性肝病和非酒精性脂肪肝，最终可能发展为肝硬化和/或肝癌。更好地理解肠道菌群失调、肠道屏障完整性和肝脏对肠源性因子的免疫反应之间的病理生理联系对于开发治疗慢性肝病的新疗法或至少防止病情的进展和并发症的发生至关重要。
肠道菌群与酒精性肝病
过度饮酒是全球慢性肝病的主要原因之一。酒精性肝病的初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成脂肪性肝炎，最后是肝硬化和/或肝癌。不仅仅是酒精摄入量，宿主遗传和环境因素的相互作用也可能导致酒精性肝病肝损伤的发生。
此外，实验和临床数据表明，肠道菌群也可能在酒精性肝病的发病中发挥重要作用。肠道细菌和饮酒引起的肝损伤之间的潜在联系早在20多年前就被提出了。1995年，北卡罗莱纳大学教堂山分校的研究人员首次发现，使用抗生素清除肠道细菌可以防止大鼠长期暴露于酒精后的肝脏损伤。1996年，西班牙的研究团队发现酒精性肝硬化患者存在小肠细菌过度生长并推测其可能在酒精性肝病的发病中发挥作用。2017年，澳大利亚昆士兰大学的一项荟萃分析进一步支持了这一观察结果，即与健康对照相比，慢性肝病患者小肠细菌过度生长的发生率更高。此外，还发现了厚壁菌门和拟杆菌门细菌之间的失衡，慢性肝病患者肠道中厚壁菌门细菌明显减少，拟杆菌们细菌增加。
酒精性肝病的主要特征是酒精对胃肠道上皮细胞的直接毒性作用和紧密连接蛋白表达降低导致肠道通透性增加。肠道屏障的破坏导致血浆内毒素水平显著升高，这可能导致肝损伤。此外，个体对酒精性肝病的易感性可能取决于肠道菌群的组成，因为将有酒精性肝炎的酗酒者的肠道菌群移植到无菌小鼠后，可以加速酒精诱导的炎症。
由于肠道菌群功能失调是导致酒精性肝病发生和维持的重要因素，因此越来越多的研究开始关注调节肠道菌群的不同策略在疾病预防和治疗中的作用，大多数研究都集中在不同益生菌的治疗效果上。益生菌对酒精性肝病的潜在有益作用包括：（1）改善肠道菌群组成，比如增加乳酸杆菌和双歧杆菌数量，增加肠道菌群多样性；（2）改善肝功能；（3）增强肠道屏障完整性；（4）减少血液中促炎细胞因子（比如肿瘤坏死因子α）和细菌内毒素的水平；（5）脂肪肝和肝脏炎症的组织学改善。调节肠道菌群似乎是一种很有前途的治疗酒精性肝病的策略。
肠道菌群与非酒精性肝病
非酒精性脂肪肝是最常见的慢性肝病，与代谢综合征和胰岛素抵抗增加密切相关。近年来，非酒精性脂肪肝的发病率大幅度增加，被认为是一个全球性的公共健康问题。这是一种非常常见的疾病，有趣的是，在肥胖和2型糖尿病患者中尤其明显。非酒精性脂肪肝的特征是在不饮酒的情况下（女性每天少于20克，男性每天少于30克）肝细胞内甘油三酯的过度积累。与酒精性肝病相似，非酒精性脂肪肝可能发展为脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。
非酒精性脂肪肝的发病涉及多种危险因素，其中包括遗传和饮食因素、脂肪组织分布（特别是内脏脂肪的存在）、肠道菌群失调等。最近的研究表明，肠道菌群的组成改变在非酒精性脂肪肝的病理生理过程中起着重要的作用。非酒精性脂肪肝的典型肠道菌群组成变化为拟杆菌门细菌增多，硬壁菌门细菌减少，变形菌门和肠杆菌科细菌等促炎症的细菌物种增多。肠道菌群失调可以通过以下病理生理事件引起脂肪性肝炎：（1）由于代谢性内毒素血症和Toll样受体调节的细胞因子的产生导致肝脏炎症的增加，从而导致脂肪性肝炎的发生；（2）胰岛素抵抗增加；（3）肝脏脂肪从头合成；（4）胆汁酸代谢和法尼酯X受体信号的改变；（5）内源性乙醇的产生改变肠道屏障通透性（肠漏），诱导氧化应激和炎症反应；（6）由于肠道菌群失调导致胆碱代谢的改变，减少了极低密度脂蛋白的组装和分泌。由于肠道菌群失调导致肠道屏障完整性受损，从而导致细菌易位的增加以及代谢性内毒素血症，这是肝脏Toll样受体系统激活的关键病理生理事件，从而导致肝脏局部和系统性炎症反应。
非酒精性脂肪肝的肠道菌群靶向治疗包括使用益生菌（对宿主新陈代谢具有有益作用的细菌）和益生元（可选择性地刺激抗炎症细菌生长而抑制促炎症细菌生长的难消化性食物成分）。益生菌治疗非酒精性脂肪肝的研究主要是在高脂饮食诱导的脂肪肝动物疾病模型中进行的。乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌表现出一定的潜力，比如抑制肝脏脂肪堆积、降低胰岛素抵抗、抑制肝脏氧化应激和炎性损伤、降低血脂水平。小规模的人类研究显示，益生菌对肝脏损伤具有有益作用，同时降低了转氨酶的水平，降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。同样，一些益生元也表现出抑制肝损伤，降低血清转氨酶和胰岛素水平的作用。2017年的一项随机双盲安慰剂对照试验中，益生菌和益生元联用（合生元）对改善肝纤维化和血清转氨酶水平有积极作用。2017年的一项荟萃分析发现，非酒精性脂肪肝患者补充益生菌和合生元可以改善血清中检测肝功能的酶的水平。
肠道菌群与自身免疫性肝病
自身免疫性肝病是一组由异常自身免疫介导的肝胆炎症性损伤，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎代表了由免疫系统介导的慢性胆汁淤积性肝病。它们的特征是门脉系统炎症并缓慢发展为闭塞性肝纤维化，最终发展为肝硬化。
近些年来，人们认为这些疾病可能是遗传易感人群中未知的环境因素引起的，肠道菌群可能是这些致病性事件中缺失的一环。导致原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎发生的潜在原因和触发因素包括：（1）肠道菌群失调；（2）胆汁酸组成的变化；（3）胆道菌群的组成改变；（4）各种不良的细菌组分和代谢物。2018年，上海交通大学的一项研究证明，与健康对照相比，原发性胆汁性肝硬化患者的肠道微生物物种丰富度降低，总体微生物多样性明显不同。患者的肠道菌群失调经过熊去氧胆酸的治疗得到了部分逆转。
肠道菌群失调与肝硬化
肝硬化是一种严重的肝脏疾病，其特征是肝细胞的丢失和不可逆转的肝脏瘢痕组织的形成，它代表了所有慢性肝病的终末期。因此，肝硬化患者出现肠道菌群失调，表现为肠道菌群组成向促炎症菌群转变，也就不足为奇了。肝硬化患者的肠道菌群失调伴随着肠道屏障功能受损、病理性细菌易位和免疫耗竭。细菌成分和毒素通过受损的肠道屏障到达肝脏，加速已经存在的肝脏损伤，增加系统性炎症反应。这些过程可能诱发和促进门静脉血压过高以及肝硬化的其它并发症，比如静脉曲张性出血或肝腹水。
以肠道菌群为靶点的肝硬化治疗策略包括使用抗生素、益生菌、益生元和/或粪菌移植。抗生素利福昔明被证明可以降低肝性脑病的发生率和减少静脉曲张性出血的风险。关于益生菌和益生元在治疗肝硬化中的积极作用的证据还比较薄弱，然而有研究表明，肝硬化的某些负性病理生理方面可以通过使用益生菌得到逆转，包括：（1）降低动脉中氨的浓度；（2）改善肝性脑病；（3）减少细菌易位和代谢性内毒素血症；（4）抗炎作用的发生和促炎细胞因子的减少，比如TNFα；（5）减少系统性炎症反应；（6）改善患者血流动力学参数。
有研究也开始调查粪菌移植在肝硬化中的作用。粪菌移植是将健康供体的粪便细菌移植到患者的肠道中，以恢复正常肠道菌群的过程。由于该方法在治疗艰难梭菌复发性感染中具有较高的疗效，因此越来越受到人们的关注。2017年，一项针对肝硬化患者的粪菌移植研究表明，由于肠道菌群组成的有益变化和菌群多样性的增加，该方法显著改善了患者的认知功能，减少了患者的住院时间。
肠道菌群与肝癌发生
肝癌是全球第五大常见的癌症，也是第三大常见的癌症相关死亡原因。新的证据表明，肠道菌群可能影响这种恶性肿瘤的发展和进程。肠道菌群参与肝癌发生的可能机制包括：肠道菌群失调导致的促炎症细菌增多、肠道屏障通透性增加和细菌易位、细菌内毒素对肝细胞的直接损伤以及和肠道菌群调节的胆汁酸代谢的改变。
肝癌患者的肠道菌群组成发生了显著变化。与健康受试者相比，肝癌患者的粪便菌群多样性明显下降。与无肝癌的肝硬化患者相比，肝癌患者的粪便中拟杆菌、瘤胃球菌、肠球菌、考拉杆菌和颤螺菌的丰度增加，而双歧杆菌和布劳特氏菌的丰度减少。双歧杆菌或布劳特氏菌等抗炎症细菌的缺乏会加重肠道和肝脏的炎症反应，导致肝癌的发展和进程。
所有这些观察结果表明，利用益生菌调节肝硬化患者和高肝癌风险的患者的肠道菌群，可以降低肠道通透性，抑制菌群介导的肝癌发生过程。2016年，一项在动物模型中进行的研究证明，特定的益生菌可以显著降低肝细胞癌的生长速度，肿瘤的大小和重量减少40%。益生菌可能通过减少Th17细胞从肠道向肿瘤部位的招募和血浆中促血管生成的白细胞介素17（IL-17）的水平，来抑制肿瘤的生长。在另一个致癌物诱导的肝癌动物模型中，使用抗生素减少血液循环中的细菌内毒素的水平可以阻止肝癌的生长。
这些研究表明，利用抗炎症的细菌调节肠道菌群可以阻止细菌易位和内毒素的吸收，并且可能阻止肝癌高风险的患者（比如肝硬化或非酒精性脂肪肝患者）肝癌的发生。
结论
慢性肝病是全世界发病率和死亡率的主要原因之一。在许多慢性肝病中都存在肠道菌群失调，包括非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化和肝癌。越来越多的证据表明，肠道菌群失调是肝病发病的重要因素之一。肠道黏膜屏障功能障碍（肠漏）和细菌向肝脏的易位增加可能在肝脏疾病的发展和进程中发挥重要作用。肝脏是人体重要的免疫器官，通过门脉循环接触到肠道来源的细菌后，会激活先天性和适应性免疫反应，导致肝脏损伤。更好地理解肠道菌群失调、肠道屏障完整性以及肝脏对肠源性因子的免疫反应之间的病理生理联系，对于开发治疗慢性肝病的新疗法至关重要。通过使用益生菌、益生元和粪菌移植来改善肠道菌群失衡和肠道屏障功能，似乎是一种极有前途的治疗慢性肝病的新方法。
饮食也是调节肠道菌群的重要因素，饮食也是许多慢性肝病的重要诱因，比如过度饮酒与酒精性肝病，高脂饮食与非酒精性脂肪肝等等。富含膳食纤维和不饱和脂肪的均衡饮食，比如地中海式饮食，会增加双歧杆菌或阿克曼氏菌等抗炎症细菌的种类。这些细菌为宿主的免疫系统提供了重要的有益信号，加强肠道屏障，可以防止细菌通过肠壁易位而导致的内毒素血症。相比之下，西式饮食含有丰富的饱和脂肪和糖类，可导致拟杆菌等促炎症细菌显著增加。肠道菌群组成的这种变化可能对肠道屏障产生有害影响，使一些肠道细菌和细菌组分进入到肝脏，引发肝损伤。因此，健康饮食也是预防和治疗慢性肝病的一个重要辅助。