乳腺癌内分泌治疗新选择！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
内分泌治疗具有不良反应少 、 给药方式简单和延长患者生存期的优点 ,是无内脏危象的绝经后激素受体 （HR） 阳性且人类表皮生长因子受体 2 （HER2） 阴性 （HR ＋ HER2 － ） 晚期乳腺癌患者的首选治疗方式 。其治疗药物主要包括他莫昔芬 （TAM ）、芳香化酶抑制剂 （AI） 和氟维司群 、CDK4／6 抑制剂和 mTOR 抑制剂 。
1 、他莫昔芬 （tamoxifen , TAM ） 和第三代芳香化酶抑制剂 （aromatase inhibitor , AI） 从 20 世 纪 70 年代起 , TAM 应用贯穿于乳腺癌内分泌治疗的整个过程中 , 而到了 20 世纪 90 年代 , AI 的研 发取代了 TAM 在晚期乳腺癌内分泌治疗中的地位 。目前，他莫昔芬为绝经前乳腺癌患者的术后辅助及晚期一线选择。AI 已成为绝经后乳腺癌患者术后辅助及一线内分泌治疗的选择 。
2 、AI 和氟维司群
对于绝经后 HR ＋ HER2 － 晚期乳腺癌患者而言 ,一线单药内分泌治疗药物的疗效 :氟维司群 ＞ AI ＞ TAM 。因此对于未经内分泌治疗或 TAM 辅助治疗失败的患者 ,可选择氟维司群或 AI , 而氟维司群的疗效优于 AI ；对于 AI 辅助治疗失败者 ,可选择氟维司群 。
CDK4／6 抑制剂是近几年乳腺癌治疗领域的重大突破 ,CDK4／6 抑制剂能够有效地克服内分泌耐药 ,不但可以延长内分泌治疗的时长 ,在一定程度上也能推迟患者进入化疗的时间 。3 种 CDK4／6 抑制剂 palbociclib 、 abemaciclib 和 ribociclib 的疗效已经被证实 。PI3K-mTOR 通路是细胞内重要的信号通路 ,参与细胞的增殖 、分化和凋亡 。PI3K 激 活已 经 被 证 实 可 导 致 雌 激 素 受 体 （estrogen receptor , ER） 水平降低 ,从而降低内分泌治疗的反应程度 。
1、CDK4／6 抑制剂联合 AI
2015 年 2 月美国食品药品管理局 （ FDA） 批准了 palbociclib 联合来曲唑一线治疗 HR ＋ HER2 － 晚期乳腺癌 , 这是基于随机 Ⅱ 期研 究 PALOMA 1 及 Ⅲ 期研究 PALOMA 2 的阳性结果 。2017 年 3 月 , FDA 批准 ribociclib 联合来 曲唑一线治疗绝经后 HR ＋ HER2 － 晚期乳腺癌 , 这是基于 Ⅲ 期研究 MONALEESA-2 的结果 ,与来曲唑单药比较 , ribociclib 联合来曲唑明显改善了患者的 PFS （未 达到 vs 14.7 个月 , P ＜ 0.001 ） , 中位 OS 亦未达到 。2018 年 2 月 , FDA 又批准 abemaciclib 联合 AI 一 线 治 疗 HR ＋ 晚 期 乳 腺 癌 。Ⅲ 期 研 究 MONARCH 3评估了 abemaciclib 联合非甾体类 AI （阿那曲唑／来曲唑） 一线治疗 HR ＋ 晚期乳腺 癌的疗效 , 与单药比 较 , 联 合 治 疗 可 延 长 患 者 的 PFS （未 达 到 vs 14.7 个月 , P ＜ 0.001 ） , 并增加 ORR （59％ vs 44％ , P＝ 0.004） ,同时使肿瘤进展或死亡风险降 低 46％ 。综上所述 , 3 种 CDK4／6 抑制剂联合 AI 治疗晚期乳癌得到一致的结果 , 患者 PFS 获益均极其显著 , 故先后被 FDA 批准用于一 线治疗 HR ＋ HER2 － 晚期乳腺癌 。
2 、CDK4／6 抑制剂联合氟维司群
对于既往内分泌治疗 （TAM 或 AI ）进展的患者 , 可选择 CDK4／6 抑制剂联合氟维司群 。PALOMA3研究显示 : 既往内分泌 （AI／TAM ） 治疗进展 , palbociclib 联合氟维司群较氟维司群单药可明显改善 PFS （9.5 个月 vs 4.6 个月 , P ＜ 0.000 1） ；基于 PALOMA3结果显示 : 2016 年 FDA 批准 palbociclib ＋ 氟维司群用于内分泌治疗后进展的HR ＋ HER2 -晚 期 乳腺癌患者的治疗 。
3、 mTOR 抑制剂联合 TAM
对 AI 耐药的晚期乳腺癌患者 , 一线内分泌治疗可选择依维莫司 ＋ TAM 。在 TAMRAD 研究中发现依维莫司 ＋ TAM 较 TAM 单药可使患者的 TTP 明显延长 （8.6 个月 vs 4.5 个月 , P＝ 0. 002 1） ,疾病进展风险降低 46％ 。
4 、mTOR 抑制剂联合 AI
对于非甾体类 AI 治疗失败的晚期乳腺癌患者 , 可选用 mTOR 抑制剂联合甾体类 AI , Ⅲ 期临床研 究 BOLERO-2显示 :在AI 辅助治疗时进展或辅助治疗结束后 12 个月内进展 , 或晚期疾病应用非甾体类 AI 治疗进展或结束治疗 1 个月内复发或进 展的晚期乳腺癌患者 ,依维莫司联合依西美坦较依西美坦单药明显延长了患者的 PFS （7.8 个月 vs 3.2 个月 , P ＜ 0.000 1） , 但应注意联合用药的不良反应 ,如最常见的口腔炎和少见但严重的间质性肺炎 。随后的单臂研究 BOLERO-4结果显示 : 采用依维莫司联合来曲唑一线治疗 HR ＋ HER2- 晚期乳腺癌时 ,患者的PFS 可达 22. 0 个月 , 中位 OS 尚未达到 。该研究为 HR ＋ HER2 － 晚期乳腺癌 一线应用 mTOR 抑制剂 ＋ AI 提供了依据 。
5、 mTOR 抑制剂联合氟维司群
对于 AI 耐药的绝经后晚期乳腺癌患者 ,亦可选择依维莫司联合氟维司群治疗 。PrECOG0102 研究评估了氟维司群联合依维莫司或安慰剂治疗 AI 耐药的 HR +晚期乳腺癌患者的疗效 ,氟维司群联合依维莫司可 使患者的中位 PFS 延长 （10.3 个月 vs 5.1 个月 , P＝ 0.02） , 2 组患者的 ORR 相似 ,但依维莫司组 患者 的 CBR 明 显 高 于 安 慰 剂 组 （63.6％ vs 41.5％ , P＝ 0.01） 。
目前正在进行的临床研究
（可入组）
研究介绍
我们正在全国多家三甲医院开展一项D-0502单药及D-0502与哌柏西利（爱博新，辉瑞制药）联合用药治疗ER阳性和HER2阴性的晚期乳腺癌女性的I期开放性研究，该研究正在中国和美国同时进行。本研究已经获得国家药品监督管理局和研究医院伦理委员会的批准。
D-0502片是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），目前在美国已完成Ia期临床试验，正在中国和美国启动Ib期的国际多中心临床试验。现有数据显示，与全球同类在临床的SERD药物相比，D-0502表现出了更好的生物利用度和安全性。
适应症
HR+Her-2-晚期乳腺癌
主要入选标准
1. 年龄＞18周岁，仅限女性；
2. 组织学证实的ER阳性和HER2阴性局部晚期、不可手术和/或转移性乳腺癌；
3. 针对转移性疾病既往接受≤1种化疗方案，入组前患者最后一次既往治疗（如果有）经影像学评价进展；
4. 至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；
5. 有足够的血液学、肝、肾及凝血功能；
6. ECOG体力评分0-1分。
主要排除标准
1. 脑转移病史的患者，在停用皮质激素后必须保持临床稳定，并且必须在首次试验治疗前已停用皮质激素至少3周，通过非增强或增强脑MRI或CT（如果不宜进行MRI）证实并无疾病进展的可以入组。MRI或者CT检查必须是最后一次脑部放疗治疗最少4周后。