畅想十年后的质子治疗医学物理学(三)：减小照射边界
近年来质子治疗发展迅速，但关于质子治疗的医学物理学仍有很多工作需要做。瑞士PSI研究所首席医学物理师Antony Lomax教授畅想了未来十年内质子治疗医学物理学的发展趋势。作者认为，从医学物理学角度出发，质子治疗在治疗时间、半影区、照射边界、生物相关剂量学、不确定性以及个体化计算机模体等领域将有较大发展。原文发表于《Medical Physics》杂志上。点击“阅读原文”获取全文。
前两期与大家分享了质子治疗在缩短治疗时间以及缩小半影区方面的可能进展，详情请见质子中国往期报道《畅想十年后的质子治疗医学物理学(一)：缩短治疗时间》、《畅想十年后的质子治疗医学物理学(二)：缩小半影区》。本期将为大家介绍减小质子治疗照射边界方面的可能进展。
Lomax教授畅想的未来十年内质子治疗医学物理学的36个发展趋势
减小照射边界
安全的照射边界在放疗中至关重要，并且仍是应对潜在的摆位及剂量输送不确定性的主要方法。由于易于操作，计划靶区体积(PTV)的概念已经被广泛应用，但临床靶区体积/肿瘤靶区体积(CTV/GTV)增加的照射边界会不可避免地使正常组织暴露于高剂量区内，并受到高于理想剂量的照射。因此，哪些方法能够减小甚至完全消除PTV的照射边界呢？下面将讨论两种方法——鲁棒性优化以及自适应治疗。
鲁棒性优化是质子治疗的热点话题，大量文献阐述了鲁棒性优化的不同方法。简单来说，作为优化过程的一部分，鲁棒性优化直接预估了输送及摆位不确定性可能对剂量输送造成的剂量学影响。因此，优化程序应自动找出针对治疗计划问题的鲁棒性解决方案。原则上，这种方法相较于单纯的基于照射边界的方法能够更好地保护正常组织，因此可减小受高剂量照射的正常组织体积。
鲁棒性优化技术为了确保在任何不确定性出现的情况下均覆盖靶区，不可避免地会照射到邻近的正常组织及结构，即使这与单纯的基于照射边界的方法相比已经减少了对正常组织的照射。有一种方法能够尽量减少不确定性并可将鲁棒性优化的照射边界/范围降至最小，即“自适应治疗”。原则上，通过每日的再成像(re-imaging)过程，由患者解剖结构改变及摆位(如果患者不在成像及治疗位置之间来回移动)产生的不确定性可被降至最小。
自适应治疗将是未来放疗的发展趋势，并且基于近年来MRI-Linac设备的发展，这一领域的研究已经取得了很多的成果。尽管每日针对新计划的再计算(re-calculation)过程看上去很有挑战性，但是基于图像处理器(GPU)的剂量计算已趋于成熟，并且亚秒级剂量计算(及优化)即将成为现实。然而，虽然目前已经取得了诸多进展，但我们仍需要解决3个方面的问题——计划评估、计划QA以及剂量累积。
计划评估及验收在任何治疗计划制定过程中均是至关重要的步骤，在自适应治疗中也同样如此。尽管分次间所需的“适应性”很小，但产生的剂量分布必将不同(这毕竟是自适应治疗的意义所在！)并且在临床上可能与治疗前的计划也不相同。因此，针对任何新计算的治疗计划都必须经过某种形式的检验。需要注意的是，这种患者主管医生参与的检验需要及时完成，以优化工作流并尽量缩短成像与治疗的时间间隔。对于每周进行的自适应流程，这并没有很大问题；但对于需每日进行的流程，医生需要参与到每例患者的流程中就相对困难得多。鉴于医生繁忙的日程安排，这个问题可能会成为主要的瓶颈并可能导致流程终止。
第二个问题是如何确保治疗计划的技术“质量”，即QA流程。治疗计划的临床评估通常需要全面的“技术”检验，这主要由医学物理师团队完成。各机构开展检验的具体方式不尽相同，但对于复杂的治疗计划如笔形束扫描(PBS)质子治疗，通常会包含计划或这个计划中每个照射野的患者特异性实验性验证(experimental verification)。日常的自适应治疗流程中可能会出现不进行这种验证的情况，因此还需要寻找其他可行的方法。
作者认为，最可行的方法是进行独立剂量计算，通过完全独立的剂量计算工具进行计划验证，以检验治疗设备的参数以及原始剂量计算算法的准确性。这种方法可以是同一剂量计算算法的不同运行过程，或者运用蒙特卡罗等完全不同的剂量计算算法。对于束流输送的相关参数，第一种形式能够识别设备参数与治疗计划系统参数间的微小偏差；也只有在出现这种改变时原始计算与独立计算的剂量分布才会出现差异。另一方面，第二种形式能够通过分析法识别由物理模型缺陷引起的绝对剂量改变。两种形式都适用于独立剂量计算，并且将在日常自适应工作流中发挥重要作用，避免进行每个新计划的实验性验证。
最后一个需要解决的问题是剂量累积。这种方法在日常自适应治疗中的潜在优势是相较于治疗结束前数星期的治疗计划，剂量累积能够更精确地估算患者实际接受的照射剂量。在一套日常“成像—计划—输送”操作过程中，计划制定会自动根据患者摆位及解剖结构改变做出相应调整，因此，每日计算的剂量分布能够更确切地估算当天患者接受的剂量。相应地，这种剂量分布的累积也一定能够更确切地估算整个治疗过程应用的总剂量；但这个过程也“累积”了一些问题。
基于容积数据集(volumetric data set)的剂量分布累积不可避免地会涉及将每个数据集与参考集(reference set)配准，但图像配准(image registration)的过程中可能会出现差错。尽管刚性配准(rigid registration)通常具有较高的准确性，但很多解剖部位并非真正“有规则”(颅骨以及上颌以上的所有结构除外)。大多数解剖结构在几何学上是可变形的，因此剂量累积也需要应用形变配准算法(deformable registration algorithm)。
但是形变配准的实施过程非常困难。多项研究显示，两个系统甚至是同一系统的形变矢量(deformation vector)会出现很大差异，并且很可能两个均不是正确的答案。这个问题在低对比度解剖结构中尤其突出。此外，针对计划制定过程中出现的肿块增长或缩小，可能并没有一种真正的解决办法。因此，尽管剂量累积有很好的应用前景，并且在未来数年内将成为放疗的重要组成部分，但实施过程仍存在诸多需要考虑的不确定性，并且即便与基于当日成像的自适应治疗联合应用，剂量累积是否能够更精确地估算最终剂量仍有待考究。
即便如此，剂量累积将成为自适应治疗的重要组成，但同时需要解决当前遇到的难题。解决方法之一是将累积剂量中的数据点与形变矢量计算中的不确定性相关联。尽管这种方法无法解决精确性的问题，但至少能够估算与患者解剖结构相关的累积剂量的点对点“鲁棒性”，指出哪些部位的累积剂量更加准确。（质子中国 编译报道）
参考文献：Lomax A. What will the medical physics of proton therapy look like 10 yr from now? A personal view. MedPhys.2018;45(11):e984-e993.
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