食管癌放疗穿孔防治研究进展

作者：曾海燕  袁双虎  孟雪  于金明

单位：山东省医学科学院，山东省肿瘤医院

于金明教授，中国工程院院士，放射学博士，博士生导师；中共山东省委委员。山东省医学科学院名誉院长；山东省肿瘤医院院长。中国抗癌协会放疗专业委员会主任委员，山东抗癌协会理事长，山东省医学会放射肿瘤专业委员会主任委员，中央联系的高级专家，中央保健专家，国家人事部特聘专家，享受国务院特殊津贴，全国“五一”劳动奖章获得者，全国优秀留学回国人员，全国劳动模范，全国卫生系统劳动模范。

食管癌是高发的恶性肿瘤之一，其发病率居全国恶性肿瘤第3位，死亡率居第4位。在过去的几十年中，虽然食管癌的诊断、治疗等方面已取得长足的进步，但还远未达到令人满意的程度。2012年CROSS研究报道，新辅助放化疗后手术较单纯手术治疗能将中位总生存期从24个月延长到49.4个月，HR＝0.657，95%CI为0.495～0.871，P＝0.003。延长随访后进一步证实，新辅助放化疗加手术综合治疗能带来显著的生存获益，HR＝0.68，95%CI为0.53～0.88，P＝0.003。由此，新辅助放化疗加手术综合治疗已成为胸段食管癌的标准治疗方案。对于不可手术的晚期食管癌患者，近距离放射治疗也是较好的姑息治疗方式并被ESMO和ESGE指南强烈推荐。近年出现的支架与125Ｉ近距离放疗相结合的疗法———食管内放射治疗支架置入术，取得了更好的姑息疗效。

随着放疗在食管癌治疗中地位的不断提升，食管癌放疗相关并发症及其死亡率也逐渐受到更多的关注。作为消化道严重的急症之一，食管穿孔是放疗的灾难性并发症，虽然发生率较低（2.55%～7.6%），但预后很差，死亡率很高。因为容易继发难以控制的纵隔感染，进而导致胸腔及全身感染，甚至引发中毒性休克、死亡。为了提高食管癌放疗穿孔的认识，以便在临床工作中做到积极预防、早期诊断、早期治疗，减少食管癌放疗穿孔发生率，提高穿孔患者生存率，本研究通过查阅文献资料并结合临床工作经验，对食管癌放疗穿孔的原因、临床表现、诊断、治疗和预防进行了总结。

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食管癌放疗穿孔原因及危险因素

食管癌本身可发生自然穿孔，这主要是因为肿瘤外侵较深，管壁变薄，在吞咽或剧烈咳嗽时管腔内压力增高导致，尤其是有较大较深的溃疡时，容易合并局部坏死灶感染，从而引起穿孔。Sun等研究报道，在17例穿孔患者中，11例是深溃疡型（64.7%）。放疗中和放疗后穿孔是食管癌穿孔的主要组成部分。邹济华等报道外科治疗的41例食管癌穿孔患者中，32例系放疗后出现。Han等报道20例食管癌穿孔患者中，14例系放疗导致。

食管癌放疗穿孔主要是因为肿瘤组织消退速度与正常组织的修复速度不均衡所致。肿瘤的消退过快与肿瘤放疗敏感性及照射剂量大、速度快有关。腔内型、蕈伞型食管癌对放疗较敏感，放疗时应警惕穿孔可能。而影响正常组织修复能力的原因有放疗后纤维化，局部血液供应差，合并感染，局部大量炎性细胞渗出。食管癌放疗后局部组织水肿，加上食管癌患者免疫功能减退，容易继发白色念珠菌等真菌感染。食管念珠菌病，尤其是坏死性真菌性食管炎，极易导致食管穿孔。

Chen等回顾性分析322例食管癌放疗患者临床资料，研究了食管癌放疗中和放疗后出现食管穿孔的危险因素。结果显示，食管癌放疗穿孔的危险因素有二程放疗、囊外淋巴结累及食管、总生物剂量＞100Gy、T4、年龄＜60岁、同步放化疗、卡氏评分＜70，其中，前5个因素在多因素分析中也差异有统计学意义。Chen等研究了食管癌根治性放化疗或放疗后复发者进行补救性手术治疗、放化疗或最佳支持治疗的疗效对比分析，共纳入95例患者。51例接受了手术治疗，36例接受了放化疗，另外8例只接受了对症支持治疗。结果显示，对症支持治疗组生存率显著低于手术组和放化疗组（P＝0.018），而手术组和放化疗组之间差异并无统计学意义（P＝0.697），但放化疗组食管气管瘘或食管穿孔发生率高达19.4%。Zhou等回顾性分析了多家医院食管癌根治性放化疗后局部复发的患者（114例）进行二程放疗（55例）对比不放疗（59例）的疗效，发现二程放疗能提高生存率，但食管癌穿孔/瘘的发生率高达20%（11/55）。何斌等研究报道，对45例食管癌放疗后局部复发患者采用再程调强放疗，结果42例完成放疗，其中5例出现食管穿孔并死亡，发生率为11.9%。均高于食管癌放疗穿孔总体发生率。因此，对于二程放疗患者，放疗过程中应严密观察放疗反应，谨防食管穿孔。

食管癌近距离腔内放疗也是穿孔的高危因素之一。因为病变食管壁脆弱，腔内放疗的导管坚硬，操作不慎很容易并发穿孔。对于有放疗史的复发性食管癌患者，穿孔发生率更高。WongHeeKam等回顾性评估了有放疗病史的复发性食管癌患者采用高剂量腔内近距离放疗（5～7Gy/次，4～6次）的效果，结果显示高剂量腔内放疗也许可以作为一种有效的挽救疗法，但也有一定风险，穿孔发生率达13%。

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诊断

食管穿孔的临床表现缺乏特异性，因此容易漏诊或误诊。常见的症状有胸痛、咳嗽、呛咳和发热等。进行性加剧的胸骨后或背部剧烈疼痛是食管癌穿孔的主要征兆，临床医生常对此认识不足而单纯予止痛处理。但并非所有患者都有典型的胸痛症状，合并糖尿病者可由于神经病变而感觉迟钝，出现无痛性食管穿孔。食管-气管（支气管）瘘可出现咳嗽或呛咳，临床医生易误诊为放射性气管炎而单纯予雾化止咳等对症治疗。消化道细菌可经食管瘘口迅速进入纵隔或肺部，引起纵隔炎、食管周围炎或肺部感染而发热，形成纵隔脓肿时可伴有高热。血常规检查可见白细胞尤其是中性粒细胞显著升高。值得注意的是，当穿孔造成食管主动脉瘘时，可出现Chiari三联征，即胸骨后疼痛、信号性呕血、无症状期后大出血。此病异常凶险，如早期诊断，可争取尽快手术治疗，但抢救成功率极低。

食管穿孔的诊断并不困难，可通过常用的辅助检查如食管X射线检查（泛影葡胺造影）、食管CT等明确诊断。食管泛影葡胺造影可见造影剂分流入胸腔、纵隔、气管、主支气管和支气管，可见单侧或双侧支气管树状影，纵隔影增宽，边缘模糊，甚至可见单侧肺萎缩及气液平。食管穿孔的CT征象有食管周围纵隔的软组织中有含气影，食管周围的纵隔或胸膜腔内有脓腔形成，食管内充气伴相邻的纵隔或纵隔旁有积气积液影。胸腔穿刺术时抽出有臭味的胸腔积液并含有胃内容物或食物残渣、口服亚甲蓝后抽出蓝染的胸腔积液、胸腔积液生化检查示淀粉酶增高及PＨ值＜6.0，也是食管穿孔征象。

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治疗

食管癌放疗穿孔的一般处理原则是尽早闭合瘘口，禁食，控制感染，抑酸，充分营养支持，维持水、电解质及酸碱平衡。闭合瘘口的具体方法有手术治疗、介入治疗。

3.1手术治疗

食管穿孔是食管癌放疗的严重并发症，以往常采用保守疗法，效果欠佳。近年来，随着外科技术水平的提高及围手术期重症监护条件的改善，手术越来越常用，因为既可切除病灶，清除胸腔内的污染源，还可清洗胸腔，减少胸腔内菌落数，为控制胸腔内感染创造有利条件。而且，手术可恢复消化道连续性，明显延长患者生存期，提高生活质量。王卫杰等报道对40例食管癌放疗后穿孔患者行食管胃部分切除食管胃颈部吻合术治疗，效果较好，术后食管穿孔相关症状缓解。邹济华等亦报道对41例食管癌穿孔患者进行外科治疗，结果36例获得成功，康复期能经口进食，生活自理。

但由于食管癌放疗穿孔患者一般体质较差，组织愈合能力欠佳，加上放疗对正常组织器官的不良反应，术后可出现较多并发症，常见的有吻合口瘘、切口感染、胸腔包裹性脓胸、重症肺炎、呼吸衰竭、心律失常、心脏骤停、应激性消化道大出血和喉返神经损伤等。因此，要严格把握手术适应证，慎重选择患者，正确选择手术术式，积极防治并发症，提高手术成功率。

食管癌放疗穿孔的预后因素包括穿孔时间、破口大小及部位、纵隔及胸腔污染程度、患者年龄和营养状态等。食管癌放疗穿孔的具体治疗方法应充分考虑这些因素后综合决定。其中，穿孔时间是最为重要的因素。deAquino等研究显示，穿孔＜12ｈ的手术成功率高，11例术后均未出现并发症；12～24和24～48ｈ的13例均发生并发症，但经对症治疗后好转，未出现并发症相关死亡病例；而＞48ｈ的7例均发生并发症而且全部死亡。对于穿孔发生在＜24ｈ的，应积极开胸一期修补裂口，尽量冲洗彻底，引流通畅，提高疗效；穿孔时间＞24ｈ的，处理尚有争议。有研究认为穿孔时间过久，瘘的发生率过高，因而建议保守治疗或二期修复；也有研究认为，只要食管腔内的感染得到有效控制，即使＞24ｈ也可进行一期修复；穿孔时间＞48ｈ的，术后死亡率显著增加，不建议进行手术治疗。但穿孔时间并不是决定手术成功与否的唯一因素，还要综合考虑穿孔后食管壁炎症水肿及纵隔、胸腔内感染程度等情况。对于不宜或拒绝手术修补瘘口的食管穿孔患者，可采取胃肠造瘘术这种保守的手术疗法，改善患者的营养状态。

3.2介入治疗

3.2.1食管内覆膜金属支架置入术

覆膜金属支架自20世纪90年代引入以来，已迅速有效地应用于良恶性食管狭窄及食管瘘。其不仅是治疗食管癌性狭窄的重要姑息疗法，可以迅速改善吞咽困难等梗阻症状。还是治疗食管穿孔的重要措施之一，它既可以封闭瘘口，又能保持食管管腔通畅，从而达到改善营养摄入、提高生活质量、改善预后的目的。目前食管癌放疗穿孔患者多采用这种方法。对于食管纵隔瘘导致纵隔脓肿的患者，还可先置入5F直头侧孔导管抽吸冲洗引流脓液，再置入覆膜支架封堵瘘口，并配合抗感染治疗，效果良好，可迅速改善高热、胸背部疼痛等症状。

但支架置入不仅费用较高，而且有很多可怕的并发症，如不适感强、胸痛、支架移位、食管出血和食管再穿孔等。这些并发症严重影响疗效，甚至危及生命，因此越来越受到临床的重视。其中，食管大出血是致命的并发症。食管支架引起出血主要是因为支架增加了瘘口张力，同时瘘口周围的组织坏死、炎症、水肿、脆性增加，加上血管搏动对食管壁的反复摩擦，从而导致撕裂并大出血。在Chen等的研究中，18例放疗穿孔的患者中，11例接受了自膨式覆膜金属支架置入术，结果3例出现大出血并死亡，发生率为27.3%。Shan等报道25例食管癌放疗后穿孔患者接受了自膨式覆膜金属支架置入术，结果4例出现大呕血并迅速死亡，发生率为16%。Han等分析了食管癌穿孔纵隔脓肿进行支架植入术治疗的20例病例，其中6例大出血死亡，发生率为30%。

因此，为了提高食管支架的疗效，减少并发症，降低术后死亡率，建议应注意选择适宜的患者，上段者不宜放支架，因为支架置入后易移位滑脱，且患者感觉极其不适；支架上缘不超过第7颈椎水平（支架上缘与梨状隐窝下缘的距离＞2.0cm），以便顺利置管并减少对会厌功能的影响，避免压迫气管；选择恰当型号及直径的支架，并准确放置，支架应超过瘘口上缘30～40mm，下缘20mm，以减少支架滑脱的发生率。

3.2.2鼻饲营养

鼻饲营养是一种姑息的肠内营养支持疗法，操作简便，经济有效，对提高患者的生活质量、延长生存期有一定价值。对于不愿意或不能接受其他疗法的食管癌放疗穿孔患者，可考虑这种方法。对于食管纵隔瘘导致纵隔脓肿的患者，可先置入5F直头侧孔导管抽吸冲洗引流脓液，再置入鼻饲营养管，以改善发热等症状。

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预防

食管癌放疗穿孔是放疗的严重并发症，可发生于放疗中、放疗后，是导致治疗失败和致死的主要原因。因此，在实施放疗前、放疗中和放疗后，都应注意积极预防。放疗前，应注意识别穿孔的高危患者，二程放疗、囊外淋巴结累及食管、总生物剂量＞100Gy、T4、年龄＜60岁、同步放化疗、卡氏评分＜70分等都是穿孔的高危因素。X射线片提示有穿孔前征象（如尖刺、龛影等）时，放疗剂量在达到肿瘤有效剂量的前提下尽量降低。放疗中：加强抗感染，促进正常组织修复；加强营养支持治疗，纠正贫血，改善食欲；动态观察，每周复查食管钡餐透视，观察穿孔征象的变化。放疗后：继续加强营养，定期复查钡餐透视或食管CT，如有水肿等感染表现，应积极抗感染治疗。Saito等报道1例食管癌放疗后坏死性真菌性食管炎患者，经过积极抗真菌治疗，有效避免了食管癌穿孔的发生。如有咳嗽、胸痛等不适应及时就诊。

对于放化疗前因梗阻而置入支架的患者，在放化疗结束后可考虑取出支架，减少穿孔发生率。Laquiere等开展了一项前瞻性随机对照多中心研究评估放化疗后取出支架的安全性。结果表明，食管癌放化疗后取出支架是安全可取的，在放化疗前或放化疗过程中置入支架可显著改善吞咽困难症状，提高饮食营养质量，而放化疗结束后取出支架有助于评估放化疗疗效，且可减少支架长期置入的相关并发症。对于放疗后的复发性食管癌患者，支架置入术的穿孔发生率增加，需要谨慎采用，尤其是放疗支架置入术。Liu等对比了置入普通自膨式支架和内置放射性125Ｉ粒子的放疗支架2种方式的预后差异，结果发现放疗支架可能增加穿孔和出血风险，建议慎用于复发性食管癌患者。总之，食管穿孔多有先兆，正确、及时的处理可防止部分穿孔的出现。

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结语

放射治疗是食管癌的主要治疗方式之一，食管穿孔是食管癌放射治疗的严重并发症之一，死亡率高。因此，在临床工作中，要重视食管癌放疗穿孔的预防，对于有二程放疗、囊外淋巴结累及食管、总生物剂量＞100Gy、T4、腔内放疗等危险因素的人群，要加强营养支持，纠正贫血，密切观察放疗反应。对出现胸痛、咳嗽等症状者，应高度警惕穿孔可能，尽早干预，必要时停止放疗。对怀疑穿孔者，可行泛影葡胺造影、食管CT等检查，尽早明确诊断，争取尽快手术修补瘘口。若不能手术治疗，可以采取覆膜支架置入术、胃肠造瘘术或鼻饲营养等姑息疗法（若已形成纵隔脓肿，可先置入导管引流），改善患者营养状况，提高生活质量，延长生存期。

节选自：中华肿瘤防治杂志 2017年第24卷第7期

肿瘤医学论坛综合整理