结直肠癌一线治疗方案，该如何选择靶向药？
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一
结直肠癌目前治疗现状
最新数据统计报道，消化道恶性肿瘤中，中国大肠癌（结肠癌&直肠癌）的发病率和死亡率连年升高。增速约为每年4.2%，远超2%的国际水平。
如今，氟尿嘧啶与叶酸、伊立替康(FOLFIRI)联合应用是转移性结直肠癌的一线化疗方案之一。CRYSTAL的III期临床试验表明，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗联合FOLFIRI，对于KRAS突变野生型的CRC患者，具有显著提高的临床效果。
在另一项III期临床研究中，VEGFR单抗贝伐珠单抗也被证明可以改善转移性结直肠患者的预后。另外，
FOLFOX也是结直肠癌的标准化疗方案，如下图所示。
然而，这些方案各自的优势或者劣势，亦或者不同方案的先后顺序都没有达成一个很好的共识，因此今天带大家来看一个标准一线方案中的比较，西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFORL头对头的比较。
二
试验描述
FIRE-3是一项多中心，开放标签的III期随机对照临床研究，旨在探索对比西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI在转移性结直肠癌的一线治疗中的有效性和安全性。
该试验纳入标准包括：龄为18-75岁，组织学证明为IV期结肠或直肠腺癌，ECOG评分为0-2，预期寿命超过3个月，器官功能充足，患者在接受试验治疗之前的4周内没有进行过外科手术，具备至少有一个可测量病灶。
在之后提交的协议修正案中，该试验仅将纳入KRAS外显子2野生型CRC患者。所有符合条件的受试者按照1:1的比例，随机接受FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐单抗。
三
试验过程
每个治疗周期为14天，在治疗周期的第一天,患者接受西妥昔单抗(初始剂量400mg/m2,输注时间120分钟；后续250 mg / m2，输注时间超过 60分钟，每周)联合FOLFIRI（包含伊立替康：180mg/m2，亚叶酸钙400mg/m2，120分钟; 氟尿嘧啶：一次400mg/m，静脉注射，然后2400mg/m2持续静脉滴注46小时）或者FOLFIRI联合贝伐珠单抗（5mg/kg，首次输注时间超过90分钟，2周后输注时间为超过60分钟，此后每2周输注时间超过30分钟，化疗后第一次注射，化疗前或化疗后所有后续剂量均注入）。
治疗一直持续直到疾病进展，出现不可耐受的毒副反应，完全恢复，恢复到可以接受外科手术，或者病人要求或医生决定停止治疗。
从试验研究治疗开始后14天内进行初步基线评估后，研究人员在治疗后第6周和第12周后通过CT评估肿瘤反应，治疗结束后每10周进行一次评估。
随后，每3个月进行一次随访评估，直到患者死亡，最长随访时间为5年。
不良事件从入选到最终研究访问结束都持续记录。
该试验主要研究终点为ORR（完全或部分缓解），根据RECIST 1.0标准。次要研究终点包括PFS（从随机开始到疾病进展或死亡），OS（从随机开始到死亡）。
四
试验结果
总共592名KRAS外显子2野生型的晚期转移性结直肠癌患者中，297人接受西妥昔单抗联合FOLFIRI方案，295人接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案。
自试验截止日期起，西妥昔单抗治疗组的中位随访时间为33个月，贝伐珠单抗治疗组的中位随访时间为39个月，两个组的中位治疗时间分别为4.8个月和5.3个月，治疗周期数西妥昔单抗组为10，而贝伐单抗组为12。
在主要分析中，西妥昔单抗组的ORR为62%（n=184），贝伐珠单抗组为58%（n=171），其中达到完全缓解的比率，西妥昔单抗组高于贝伐单抗，如下图所示。
两组中，无进展生存周期没有显著差异，西妥昔单抗和贝伐珠单抗组分别为10.0月和10.3月，总生存期西妥昔单抗组优于贝伐珠单抗，分别为28.7个月对比25个月，如下图所示。
值得注意的是，所有受试者均为KRAS外显子2号突变，然而在亚组分析中，其他RAS突变情况在407名接受检测患者中，有65人（16%）出现。
在RAS所有位点均为野生型的患者中，他们分别在两个实验组中对药物的反应率没有明显差异，中位无进展生存周期也没有明显差异（10.4月vs10.2月），然而，中位总生存时间上，西妥昔单抗组对比贝伐单抗组，展现出了明显的优势，分别为33.1月vs25.6月，如下图所示。
五
安全性
两组治疗组的安全性与各自研究药物已知的副作用一致，两治疗组3级或更高级不良事件的发生率相似，西妥昔单抗组297例患者中211例(71%)出现，贝伐单抗组295例患者中188例出现(64%)。
六
总结
在转移性结直肠癌中，通常只有70-80%的一线治疗的患者有机会接受后线治疗。因此，一线治疗可以被认为是最重要的治疗阶段。
此外，一线治疗对患者预后的影响可能比其他任何一线治疗都大。即使在二线方案中给予高强度的给药策略，其总体中位生存的绝对改善往往也不会很高。
因此，虽然本次头对头试验中，FOLFIRI加西妥昔单抗对比FOLFIRI加贝伐单抗，并没有显著的客观反应率的区别，在无进展生存期的比对上也没有差异，但FOLFIRI +西妥昔单抗试验组中，总生存期明显更长，尤其是对于RAS野生型的mCRC患者。因此一线FOLFIRI联合西妥昔单抗，对这一类患者带来的获益更加直观明显。
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References:
Treatment sequence with either irinotecan/cetuximab followed by FOLFOX-4 or the reverse strategy in metastatic colorectal cancer patients progressing after first-line FOLFIRI/bevacizumab: An Italian Group for the Study of Gastrointestinal Cancer phase III, randomised trial comparing two sequences of therapy in colorectal metastatic patients.
Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic 18 colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status.
Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial