神仙组合!免疫+放疗肝癌领域显神威,有效率高达100%!

如今,无论是靶免联合还是化免联合都已有不错的数据公布,免疫治疗2.0时代步入正轨!当然,免疫联合局部治疗开始兴起,免疫联合3.0时代也已到来。立体定向放疗(SBRT)已经证明了良好的肿瘤控制,当放射治疗与免疫治疗结合时,可以启动免疫系统并产生协同的抗肿瘤免疫来持久地控制疾病。今天,我们就带大家看一下肝癌领域,免疫联合放疗的治疗现状吧!

小规模研究显示,放疗联合免疫显示出良好的临床活性

1、Y90放射栓塞(RE)联合纳武利尤单抗治疗晚期肝癌患者:亚洲数据

2020年ASCO会议上公布了CA 209-678研究的结果,这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验,纳入了40名患者,其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90-RE和纳武利尤单抗(放疗21天后开始,每2周一次,每次200mg)治疗。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

研究结果显示,中位随访16.4个月后,ORR为31% (95% CI 16.4 - 48.1%);DCR是58.3%;在Y90-RE视野内,81%的病灶消退;中位PFS和OS分别为4.6个月(95% CI 2.3~8.4)和15.1个月(95% CI 7.8~NE)。6个月和12个月的PFS率分别为44.2%(95% CI 27.3% - 59.9%)和26.1%(95% CI 11.2% - 43.8%)。总的来说,纳武利尤单抗+ Y90-RE安全可耐受,只有11%的患者出现3/4级治疗相关不良事件(AEs)。

可以看出,该联合方案是安全且可耐受的,需关注的3/4级治疗相关AEs发生率低,仅2例(6%),研究相关的生物标志物研究数据未来将公布。

2、SBRT+PD-1治疗肝癌ORR达100%

这是一项回顾性研究,共纳入5例不可切除的晚期肝癌患者,他们同时使用SBRT和抗PD-1抗体治疗。4名患者(80%)在SBRT前接受了单剂量TACE。研究的主要终点为1年局部控制率(LC)、无进展生存(PFS)、1年总生存率(OS)和安全性。

研究结果显示,5名患者中,所有患者(100%)对治疗都有应答,其中2名完全应答(CR),3名部分应答(PR)。在部分有反应的患者中,有一人的肿瘤处于降级期,可以接受射频消融术来清除肿瘤。无患者发生肿瘤进展。中位PFS为14.9个月(范围:8.6-19个月);1年LC和OS率均为100%。1例患者出现≥3级不良反应(肺炎和皮肤反应),没有典型的辐射引起的肝病。

这5例病例的结果显示,SBRT联合检查点抑制剂对晚期肝癌大肿瘤患者的肿瘤控制效果显著。进一步的前瞻性试验是有必要的。

经典案例:Y-90放射栓塞联合O药治疗肝癌,患者完全缓解!

1、初诊肝癌

2017年6月一名34岁男子因右上腹疼痛入院就诊,MRI检查发现肝脏右叶存在17X10cm肿块,同时伴发门静脉右支癌栓、肝右静脉癌栓并延展到下腔静脉。肿瘤标准物检查发现,AFP>13000 ng/mL。组织活检显示为低分化肝细胞癌

2、手术切除,疾病进展

2017年8月,考虑到患者年龄小,肝功能正常,经肝胆科会诊,决定进行右肝切除术。然而5周后,患者CT检查发现肿块增大到22X15cm,血管癌栓进一步进展恶化,肝左叶内也出现转移,胸部,腹部和骨盆处未发现结节或转移,AFP上升到41609 ng/mL之高。

3、Y-90联合O药治疗,完全缓解

患者采用Y-90放射栓塞联合O药治疗。根据改良体表面积法,Y-90的初始给药剂量为58 mCi,但由于肺分流率到了43%,为保证肺部剂量在25Gy以下,给药剂量下调为29.7 mCi。患者在Y-90治疗一周后开始注射240mg 的O药,治疗2周后,AFP已经下降到965 ng/mL。随后患者再采用Y-90放射栓塞治疗,由于治疗过程中肺分流率下降到1%,Y-90放射栓塞的剂量上升到37 mCi。

随后患者再次注射240mg的O药,2周一次,注射2次,结果发现AFP下降到75ng/ml,肿块明显缩小,病灶钙化,肝右静脉和门静脉癌栓消失,肝左叶正常组织增大,完全缓解

2周后,患者进行扩大右肝切除术,边缘显阴性,无淋巴结受累,无残余肿瘤。患者术后恢复很好,术后第三天,AFP下降到了16ng/mL。术后患者继续开始O药治疗,计划于6个月后复查。

本案例展示了Y-90放射栓塞联合免疫治疗在肝癌领域的潜在治疗前景,而如何以最佳方式将放疗整合到免疫治疗中,还有许多问题尚未解决,期待后续更多的临床试验报道。

放眼未来,放疗联合多项研究正在开展

血管生成作为肿瘤的特征之一,在肿瘤的形成和生长中起着至关重要的作用,长期以来一直是HCC中很有前途的药物靶点。研究表明,VEGF表达异常与HCC肿瘤中观察到的血管异常有关,其他各种研究也一致表明,HCC患者手术或射频消融后循环VEGF表达升高与预后不良相关。重要的是,有研究发现,在肝癌放疗后VEGF表达升高。

基于此,研究人员认为,研究RT后抗血管生成和ICB治疗HCC患者的疗效是有意义的,因为它们能够激发有效的肿瘤杀伤活性,限制肿瘤细胞重新稳定自身的能力。另一种替代策略是在放疗之前使用抗血管生成药物,这可以使肿瘤血管系统“正常化”,进而有可能提高放疗的疗效,在抗血管联合放疗治疗后可给予ICB,以进一步维持抗肿瘤免疫。针对以上两种联合治疗思路,目前,已有6项研究正在开展!

参考文献:

Combinational Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Radiotherapy, Immune Checkpoint Blockade and Beyond

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