一文览天下！再识TACE
肝癌是我国临床上最常见的恶性肿瘤之一。我国以肝细胞癌性肝癌为主，约占90%。但由于肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，临床发现多半已属晚期，失去手术机会，能手术切除仅占10-15%。肝动脉化疗栓塞(TACE) 已在临床广泛应用，主要适用于不能切除的中晚期肝癌患者。今天小编带带大家再次认识经常挂在嘴边的老朋友——TACE以及联合策略花样治疗肝癌。
一
肝癌案例：
TACE精准治疗，获得完全获益！
患者基本病情
患者男，47岁，乙肝病史15年，未行抗病毒药物治疗，无肿瘤家族史。
2015年12月因腹胀不适去医院检查，影像学检查和实验室检查，确诊为原发性肝癌（BCLC B期,T3N0M0，IIIa期）；乙型肝炎伴肝硬化（代偿期，乙型肝炎病毒DNA定量为7.60×104 IU/ml；甲胎蛋白（AFP）为4911 ng/ml。）。Child-Pugh评分5分
TACE治疗
1. 于是在2015年12月11日和2016年1月12日进行了两次TACE治疗，第1次介入治疗1月后（2016年1月10日），乙型肝炎病毒DNA定量为5.51×102 IU/ml；甲胎蛋白（AFP）为106.7 ng/ml。AFP及HBV DNA水平明显下降。
2. 第2次介入治疗50天后（2016年3月2日），乙型肝炎病毒DNA定量为＜5.00×102 IU/ml；甲胎蛋白（AFP）为34.00 ng/ml。HBV DNA水平降至不可测，MR随访示影像学CR。
3. 之后每3~4个月随访1次，末次随访为2017年6月30日，AFP降至正常，HBV DNA 降至不可测，MR示影像学CR。
来源于网络
二
TACE简介以及作用机理
简介：
TACE，全称是：transcatheter arterial chemoembolization，即经导管动脉化疗栓塞术。TACE就是向肝动脉中注射化疗药物及栓塞药物来杀灭肿瘤细胞的方法。
作用机理：
肝细胞肝癌及肝脏有着两套相对独立的供血系统，即肝动脉系统及门静脉系统。对正常的肝细胞而言，其主要的供血来自于门静脉系统；而对于肝癌细胞，其绝大部分（90%以上）的供血则来自于肝动脉。因此，从供给肿瘤养分的肝动脉中注射化疗药物及栓塞药物不但能够使肿瘤局部的化疗药物浓度明显增高，还能阻断肿瘤的营养血流，双管齐下。
简单说就是肝细胞癌（HCC）是一种富血供肿瘤，经动脉化疗栓塞（TACE）治疗可阻断肿瘤血供，同时在肿瘤局部聚集高浓度的化疗药物，对肿瘤细胞发挥最大限度的杀伤作用。
肝癌TACE的分类：
根据栓塞剂的不同，TACE分为：（1）常规TACE（conventional-TACE，cTACE）：通常指经皮将导管超选择插管至肝癌的供血动脉内，先采用带有化疗药物的碘化油乳剂对肝癌供血动脉末梢进行栓塞，然后选择明胶海绵、空白微球和聚乙烯醇（polyvinyl alcohol, PVA）等颗粒栓塞剂加强栓塞效果。（2）药物洗脱微球TACE（drug eluting beads-TACE，DEB-TACE）：通常指采用化疗药物洗脱微球栓塞肝癌供血动脉[6,7]。本指南肝癌的TACE技术主要为cTACE。
1.TACE覆盖阶段广泛，首选我国IIb、IIIa期以及不能手术的Ib、IIa期患者,中期肝癌患者（BCLC B）首选TACE。
2.TACE最常用药物：蒽环类+顺铂+丝裂霉素。
3.传统TACE（C-TACE）与药物释放粒子TACE（DEB-TACE）：
DEB-TACE同C-TACE疗效相当，由于系统化疗药物暴露减少，因此具有更好的安全性；
根据mRECIST标准，首次TACE后的疗效同生存相关；
首次选择及再次TACE治疗是以提高生存为目的。
4.钇90选择性内照射（SIRT）与索拉非尼在局部进展期或TACE治疗失败患者中生存获益接近。
5.TACE联合靶向治疗及免疫治疗仍在研究中，存在争议。
肝癌TACE的适应症和禁忌症
1．适应证：
（1）患者肝功能分级Child-Pugh A或B级。
（2）ECOG评分0～2分。
（3）患者预期生存期> 3个月。
（4）肝癌临床分期为IIb期、IIIa期；可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术、
（5）局部消融治疗的Ib期和IIa期肝癌；部分有肝外转移的IIIb期肝癌，预计通过TACE治疗能控制肝内肿瘤生长而获益者；
（6）巨块型肝癌患者，肿瘤占整个肝脏的比例<70%；门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架置放可以复通门静脉血流的肝癌；肝癌破裂出血及肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血；
（7）具有高危因素（包括肿瘤多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后AFP等肿瘤标志物未降至正常范围等）肝癌患者手术后，预防性TACE以早期发现和治疗残癌或复发灶；（8）肝癌手术切除后复发；肝癌肝移植术后复发；肝癌手术前的减瘤治疗，以降低肿瘤分期，为II期手术切除或肝移植创造机会。
2．禁忌证：
（1）绝对禁忌证：肝功能严重障碍，包括严重黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；②无法纠正的凝血功能严重减退；门静脉主干完全被癌栓栓塞，侧支血管形成少，且不能行门静脉支架复通门静脉主干恢复向肝血流；④合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗；⑤肿瘤弥漫或远处广泛转移，预期生存期<3个月；⑥ecog评分>2分、恶液质或多器官功能衰竭；⑦肾功能障碍，肌酐>176.8 μmol/L或者肌酐清除率<30 ml/min；⑧化疗药物或其他药物引起的外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L且不能纠正；⑨严重碘对比剂过敏。
（2）相对禁忌证：①肿瘤占全肝比例≥70%，如果肝功能分级为Child-Pugh A、B级，可考虑分次栓塞治疗；②脾功能亢进所致的外周血白细胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L，可通过部分性脾动脉栓塞纠正后行TACE治疗。
三
TACE联合策略，花样治疗肝癌
1.TACE联合局部消融治疗：
局部消融治疗是在影像引导下，采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的治疗手段，主要包括射频、微波、冷冻、高强度聚焦超声消融、不可逆电穿孔（纳米刀）、以及无水乙醇注射治疗等。超声、CT、DSA、MR等均可作为实施消融治疗的影像引导方式。
TACE联合消融多用于不能手术切除的直径3～7 cm的单发肿瘤或多发肿瘤（证据质量：I，推荐级别：A），效果优于单纯的TACE或消融治疗。且经TACE治疗后的肝内病灶，更易在消融时显示。
2.TACE联合外放射与粒子治疗：
（1）外放射治疗：常用于大体积肿瘤、伴有门静脉或下腔静脉癌栓及肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌，多属于姑息性放疗。由于此类患者的特殊性，外放射治疗与TACE治疗无明确序贯要求，可在TACE前、TACE后或与TACE交替进行，但现有研究更多是在TACE后使用外放射治疗。部分患者通过治疗可使肿瘤降期，重新获得手术切除机会（证据质量：Ⅲ，推荐强度：B）。
（2）内放射治疗：包括90Y微球、131I单克隆抗体、放射性碘化油、125I粒子植入等。其中，如90Y微球、放射性碘化油等放射源本身具有栓塞材料特性，故在TAE术中即同步给药，有助于治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管癌栓。
3．TACE联合分子靶向药物治疗：
TACE联合分子靶向药物治疗原发性肝癌尚有争议，但已有大量研究及荟萃分析表明，TACE联合索拉非尼（sorafenib）治疗安全、有效，对早、中期，肝功能Child-Pugh A、B级的患者可改善总体生存率（证据质量：I，推荐级别：A）和无进展生存时间（PFS）。瑞戈非尼（regorafenib）可作为索拉非尼耐受、进展，且肝功能Child-Pugh A级、状态良好患者的二线治疗方案（证据质量：I，推荐级别：A）。仑伐替尼（lenvatinib）、阿帕替尼（apatinib）等分子靶向药物在中晚期HCC的治疗中也有一定的作用。
4．TACE联合免疫治疗：
单克隆抗体（mAb）如利卡汀与TACE联合治疗，有望提高晚期HCC患者或外科切除术后复发患者的总体生存率。其他免疫治疗主要还包括免疫调节剂（干扰素α、胸腺肽α-1等）、免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）、肿瘤疫苗（树突细胞疫苗等）、细胞免疫治疗（细胞因子诱导的杀伤细胞，即CIK），均有协同肝癌TACE治疗的潜在价值。
5.．TACE联合中医药治疗：
槐耳颗粒、肝复乐、康莱特、榄香烯等中药制剂能够部分缓解肝癌症状，增强免疫功能，减轻放化疗不适，改善患者生活质量证据质量：Ⅳ，推荐级别：B）。
四
案例分享：
TACE联合阿帕替尼，无进展超过8个月
患者基本病情
患者，男，45岁，具有10多年的慢性乙型肝炎病史以及长达20多年的饮酒史。
2015年11月因持续性的腹泻和发烧被转至医院，甲胎蛋白(AFP)含量超过60500 ng/ml（正常0～7），CT显示门静脉肿瘤血栓形成。通过穿刺活检，组织学证实为原发性肝细胞癌（HCC）,BCLC- C期。如图4AB所示所示。
图4.A.静脉期肿块密度低，不规则。B.箭头代表门静脉左支肿瘤血栓
TACE联合阿帕替尼治疗
患者于治疗周期第1天接受TACE治疗，奥沙利铂150mg，替吉奥1g，碘油 10ml为栓塞剂。TACE术后3天，患者开始口服阿帕替尼500 mg/d，从第4天到24天。自2015年11月开始，患者每月接受三次治疗。
治疗后的CT扫描显示病灶明显缩小，如图5A所示。然后，患者血清AFP浓度降低至2099 ng/ml，当时，根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，他被评估为部分反应(PR)。
图5.A. 2016年3月CT扫描；B. 2016年5月CT扫描。显示肿瘤在服用阿帕替尼之后明显缩小。
随后，患者开始接受系统化疗，FOLFOX4方案。于方案周期第1天静脉注射奥沙利铂85 mg/m2；第1天和第2天分别静脉注射亚叶酸钙200 mg/m2以及5-氟尿嘧啶400 mg/m2, 5-氟尿嘧啶600 mg/m2，第1天和第2天分别静脉泵入，输注时间22h，两周一个给药循环，共7次。
之后，患者遵从医嘱口服阿帕替尼500mg每天，作为维持治疗。经过治疗，CT显示患者病灶与之前最近一次相似，如图5B所示。并且血清AFP含量控制在了12.7 ng/ml，最终，患者根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，被评估为PR。
患者在口服阿帕替尼维持治疗期间，出现一些不良反应例如手足综合征(3级)、腹泻(2级)、高血压(1级)、白细胞下降(1级)、血小板下降(2级)、短暂升高血胆红素、转氨酶(1级)等不良反应，但不良反应均临床可控。至文章截稿，患者仍在服用阿帕替尼单药维持治疗，毒性轻微。无进展生存(PFS)时间超过8个月。
分割线
最后给大家奉上TACE在肝癌治疗中的路线图！
参考文献：
1.Raoul J-L, Forner A, Bolondi L, Cheung TT, Kloeckner R, de Baere T. Updated use of TACE for hepatocellular carcinoma treatment: How and when to use it based on clinical evidence. Cancer Treat Rev. 2019 Jan;72:28–36.
2.Significant efficacy and well safety of apatinib in an advanced liver cancer patient: a case report and literature review.