后免疫时代，全球多项研究直指PD1/PDL1免疫耐药

前 言

PD1/PDL1免疫治疗成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一，但同时也产生了大量的免疫耐药患者，如何安排这类患者的后续治疗，免疫治疗又能否延用或复敏，是摆在我们治疗面前的一大现实问题。今天，针对免疫耐药后的临床方案问题，集中展示几种方法，希望助力临床患者治疗！

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实践探真知：化疗复敏免疫疗效

案例分享

确诊肺腺癌，手术，AC方案化疗，进展，使用K药，迅速耐药。

患者是一名70岁的女性，于2018年3月被诊断为肺癌，因此随后于2018年3月28日接受了手术。术后病理显示腺癌，由腺泡和伴有肿瘤相关的血管血栓的乳头状结构组成；检查的14个淋巴结中有10个显示为癌细胞阳性。术后病理分期为T1N2M0.从2018年5月到9月，她接受了六个周期的培美曲塞加洛铂的辅助化疗。2018年9月的随访CT显示多个结节。此后两个月，根据CT显示结节增大(图1A-C)。于是患者接受了6个周期的每3周一次的剂量为2毫克/公斤的帕博珠利单抗治疗。2019年2月，疗效评估为免疫进行性疾病，2019年4月确认为疾病进展(图1D-F)。

白蛋白紫杉醇挽救治疗稳住病情，再次尝试K药，病灶迅速缓解

从2019年4月开始，她每3周接受一次白蛋白紫杉醇，剂量为260毫克/平方米。在此期间观察到三级的神经肌肉毒性和二级的嗜中性白血球减少症。2019年5月，CT显示疾病稳定，此后，患者拒绝接受额外化疗。从2019年5月至9月，患者重新接受帕博珠利单抗相同剂量治疗，随访CT显示肺结节大小减少，并且观察到疾病部分缓解。(图1G-I).帕博珠利单抗耐受性好，治疗过程中仅出现一级的疲劳和一级的甲减。

该案例是一例经典的临床免疫复敏案例，复敏情况在我们实际患者治疗中并不少见。从机理上讲，肿瘤的免疫微环境会随着我们各类治疗手段的加入而发生变化，之前“免疫荒漠型”的肿瘤病灶经过放化打击后，免疫局部抗原释放，诱导形成“高敏免疫微环境”。因此，对于既往对免疫耐药的患者再经历放化等治疗后，依然有希望尝试免疫用药。这一点是患者朋友们需要认知的。

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改变免疫土壤

抗血管治疗挑战PD1/PDL1免疫耐药

免疫耐药是多方因素，而其所在肿瘤的免疫微环境的变化是导致其耐药的重要原因。而微环境中，血管系统负责肿瘤营养供应、免疫细胞传输、免疫抑制等多重作用，因此血管正常化的抗血管治疗也被认为是抵抗免疫耐药的重要原因，由此延伸出的各类临床研究也获得了初步的临床结果。

VARGADO研究：尼达尼布+多西他赛治疗免疫耐药患者，有效率45%！

VARGADO研究纳入了40例一线化疗和二线免疫抑制剂治疗后耐药的患者，对入组患者进行了抗血管靶药尼达尼布 +多西他赛治疗。. 在分析时(数据截止日：2019年8月1日)，中位随访时间为7.1个月时间时，接受治疗患者的中位 PFS 为 7.2个月(95 % CI: 2.9–8.7)。有29例患者可评估疗效，显示疾病部分缓解率（PR）为45%，疾病控制率（DCR）为86%。≥3级的治疗相关的紧急不良反应事件发生在43%的患者身上；严重的治疗相关紧急不良反应事件发生在48%的患者身上；30%的患者因治疗相关的紧急不良反应的发生而停止治疗。

雷莫卢单抗+多西他赛治疗PD1耐药患者，有效率60%！

另一项采用抗血管的单抗雷莫芦单抗+多西他赛治疗O药耐药的转移性非小细胞肺癌患者，也获得了不错的初期数据。在发表的回顾性分析内涵盖的患者(n=20)中，客观缓解率（ORR)为60%，疾病控制率（DCR）为90%。6例患者病情稳定（SD），2例患者疾病进展。（PD）在几乎所有(n=19/20)患者中，经常观察到胃肠道不良反应事件。

大型III期临床研究LEAP-008研究，仑伐替尼+K药挑战PD1耐药，全球开展中

在开过去的AACR大会上，一项K药联合仑伐替尼治疗或多西他赛治疗既往含铂化疗和免疫治疗耐药患者的III期临床研究，正式公布，全球开展中。正式对免疫耐药开启了强势挑战，期待初期研究结果。

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细胞免疫奇兵出击，挽救免疫耐药，

放大免疫疗效， PD1/PDL1的绝佳搭档！

有别于免疫检查点PD1/PDL1的免疫治疗，细胞免疫是利用体内的免疫细胞（T细胞、NK细胞、肿瘤浸润T细胞TIL等）进行体外抽提扩增，回输体内增加免疫疗效。是免疫治疗的另一大派系。理论上与目前专注于T细胞功能恢复和提升的PD1/PDL1免疫治疗有协同作用，而实际临床应用显示，二者确实是绝佳搭档！

TIL疗法挑战PD-1耐药，让肿瘤消失

刚过去的AACR大会上，国外Iovance Biotherapeutics公司就公布了一项蔡允恭肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗PD1耐药的初期临床试验结果。I期临床数据显示：针对12名PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，有效率达25%，其中2名患者达到持久的完全缓解。在此次公布的TIL细胞疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期临床试验结果中，共纳入16名患者接受TIL治疗，其中12名患者可以被评估。在中位随访时间为1.4年时，3名患者得到确认的缓解，其中两名患者达到完全缓解，这两名患者的缓解持续时间已经接近1年。大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病变直径平均缩小38%。

需要指明一点，临床收治的这些患者均是PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，是非常难治的患者，后续并无可行的有效的治疗方案。而TIL疗法能过取得如此成绩，实属不易。

NK免疫细胞回输联合PD-1治疗, 抗癌有效率大幅提升

今年3月在肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗。

结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。

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双枪夹击，PD1联合CTLA4单抗

挑战免疫耐药

双免今年成绩斐然，在肝癌二线、肺癌一线、肾癌二线、黑色素瘤各线都有强势数据公布。而其另一个潜在用法是通过双免加成来抗击PD1耐药。这在既往的一些小型研究中获得过初期结果。在一项37例PD-1抗体单药耐药的恶黑患者，采用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，获得了有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%的结果。而此次AACR大会，一项O+Y加件吉西他滨的2期研究试验NIBIT-ML1公布，直指PD1/PDL1耐药，又提供新的解决思路。令人期待！

后免疫时代，耐药解决成为焦点，但免疫独特的机体环境依赖性发挥作用，注定其耐药处理将与放化靶不同，新的命题，新的探索，带来无限生机与新认知！

参考文献：

[1] J. Corral, M. Majem, D. Rodríguez-Abreu, E. Carcereny, Á.A. Cortes, M. Llorente, J.M. López Picazo, Y. García, M. Domine, M.P. López Criado, Efficacy of nintedanib and docetaxel in patients with advanced lung adenocarcinoma treated with first- line chemotherapy and second-line immunotherapy in the nintedanib NPU pro- gram, Clin. Transl. Oncol. 21 (9) (2019) 1270–1279, https://doi.org/10.1007/ s12094-019-02053-7.

[2] C. Grohé, W. Gleiber, S. Haas, C. Losem, H. Mueller-Huesmann, M. Schulze,

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