EGFR术后管理共识发布！免疫/靶向往早中期肺癌使劲，围手术治疗最佳模式探索!
早期、中期及部分局部晚期肺癌由于病灶局限，可采用手术治疗。然而，肺癌术后容易复发，这也是多数病友最烦恼的事。近期，靶向与免疫这两大用于晚期肿瘤的系统性治疗，被逐渐推向早中期肺癌，以期通过与手术相结合来达到延长复发转移及生存时间，甚至降低手术难度、或减瘤降期使无手术指征转为可手术。靶向药、PD1/PDL1药物、与手术之间如何相辅相成？疗效到底好吗？该什么时候用？今天小编结合专家共识来探讨围手术期的靶向/免疫治疗。（点击文末“阅读原文”可下载共识，提取码：oovj）
肺癌围手术新模式：
五个免疫、四个靶向研究出炉
2019/10/24
围手术期的全身性用药分为新辅助治疗（术前用药）与辅助治疗（术后用药），两者可择其一使用，也可在术前术后都用。目前，靶向药研究主要集中在术后辅助治疗，免疫治疗集中在术前新辅助，但非绝对。
1.免疫新辅助模式探讨：单药、联合化疗、双免疫
O药、T药、信迪利单抗等免疫药物都公布了单药新辅助治疗NSCLC（非小细胞肺癌）的研究结果。
①CA 209-159研究是NSCLC新辅助治疗领域最早开展的临床试验，结果显示，PD1单抗O药（纳武利尤单抗）新辅助治疗I-III期NSCLC患者的24个月的RFS（无复发生存期）率为70%，中位RFS及中位OS（总生存期）暂未达到（随访时间34.6个月）。
②PDL1单抗T药（atezolizumab）的LCMC3二期研究中，已纳入了101例IB、II、IIIA和选择性IIIB期的可手术NSCLC患者，结果显示，主要终点MPR（主要的病理缓解率，切除检查时≤10%残余活肿瘤）为19%，pCR（病理完全缓解率）为5%。在有意手术的患者中，PR部分缓解为7%，SD疾病稳定为89%。另外，EGFR/ALK阳性患者有40%-50%出现病理缓解。
③国产PD1信迪利单抗的新辅助研结果在今年2月发表在JTO杂志上。在40例换这种，影像学有效率为20%，37例患者的MPR为40.5%，pCR为16.2%，数据非常亮眼。
除了免疫单药的以上三项研究，PD1联合化疗、PD1联合CTLA4抑制剂等组合策略也正在开展新辅助研究。
④NEOSTAR研究使用O要+伊匹木单抗新辅助治疗可手术切除的I-IIIA期NSCLC。总体主要病理缓解率MPR+pCR达到33%，术后达到MPR+pCR的患者为44%。
⑤在另一项名为NADIM的O药联合化疗的新辅助治疗研究中，ORR（客观缓解率）为73.9%，MPR为83%，pCR为59%，1年OS率为100%。
将免疫治疗用于手术前的新辅助治疗，我们发现肿瘤缩小的程度显著提升，此外还做到了术后病理结果显示大部分肿瘤组织已经坏死的情况（MPR），所以未来对更早期的病人推广免疫治疗非常有价值。
2.EGFR/ALK靶向围手术治疗：靶向±化疗能否强势降期？
近年，国内各大专家如吴一龙教授和陆舜教授尝试将TKI应用到了肺癌更早期，如III期肺癌，通过靶向药来消除微小转移灶，使根治性手术切除R0的机会增大，并且延长肿瘤复发时间。
① 首先是吴一龙教授的CTONG1103二期随机对照研究。共纳入72例EGFR突变的IIIA-N2期NSCLC患者，接受厄洛替尼或化疗作为新辅助及辅助治疗，贯彻“靶向-手术-靶向”理念。结果显示，厄洛替尼组的主要研究终点ORR优于化疗组（54.1% vs 34.3%），并成功将中位PFS（无进展生存期）延长了10.1个月（21.5 vs 11.4个月，P＜0.001）。
②陆舜教授领头的II期研究纳入了IIIA期（包括IIIA-N2）NSCLC患者接受新辅助治疗。所有患者在接受化疗的同时，在第15和28天穿插厄洛替尼，用药2个周期（28天为1周期）。总人群的ORR为46.15%，DCR为92.3%。总体肿瘤缩小程度为23.92%。EGFR突变患者的ORR为85.71%，阴性ORR为55.56%，。总人群的中位DFS为20个月。总人群的中位OS为25个月，其中进行手术切除的患者OS明显更长（33 vs 17个月，P=0.0076）。EGFR阴性vs阳性vs未知的OS为44 vs 26 vs 18个月。
③2018年吴一龙教授团队在JTO发表了11例N2型局晚期ALK阳性的NSCLC患者接受ALK一代药克唑替尼作为新辅助治疗的研究结果，中位用药时间为30天。结果显示，新辅助ORR为90.9%，DCR为100%，2例（18.2%）患者达到病理完全缓解（pCR），27.3%经过克唑治疗后淋巴转移得到“降期”。所有患者在克唑新辅助后都成功进行了手术。术后，有4例患者继续用克唑替尼作为辅助治疗。中位DFS为10.1个月，6例复发的患者中有5例在一线治疗选用克唑替尼，治疗都有效，其中5例患者仍未进展，1例患者PFS达到15个月。研究观察到新辅助/辅助时TKI的使用并不会影响复发后再使用TKI的疗效。
④陈海泉教授团队的II期单臂前瞻性研究评估了吉非替尼作为EGFR突变II-IIIA期可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效。方案为术前连续42天给予吉非替尼250mg/d。ITT人群（n=33）的ORR为54.5%。评估显示，无患者达到影像学完全缓解（CR，0%），4例达到病理CR（12.1%）。18例患者达到部分缓解（PR，54.5%），15例患者达到疾病稳定（SD，45.5%）。29例患者达到完全切除。ITT人群（n=33）的MPR率为24.2%。截至2019年11月，29例患者中尚有11例（37.9%）没有复发。中位DFS为33.5个月。ITT人群中，22例（66.7%）患者存活，OS数据尚未成熟。
该研究回顾分析了2007年至2016年在该机构接受新辅助化疗的69例患者的生存信息。吉非替尼新辅助治疗对比化疗的DFS和OS均无显著差异（DFS，P=0.21；OS，P=0.15）。
综上，靶向治疗在中期及局晚期肺癌的干预，提供了部分患者的手术机会，并有望延长术后复发时间。
但是，靶向与免疫在I-III期肺癌与手术相配合，在用药时机及药物选择上，还有很多需要解决的问题。
手术与靶向、免疫结合的困惑：
① 免疫与靶向术前治疗要用多久？术前用了，术后还需要用吗？如何联合？
PD1新辅助治疗用药周期目前尚无统一用法，不同的研究设计采用2-3周期；而TKI靶向术前用药周期也未统一。今后，还需要更多的头对头或多队列研究对比来明确新辅助用药多久对预后更好，是否需要根据影像学结果个体化制定用药周期？另外，现有的PD1新辅助大部分尽在术前使用，术后不再继续用；而靶向药多为术后长期使用至耐药。此外，PD1±化疗、PD1±CTLA4或PD1单药也需要III期研究来进行对比；靶向与化疗的穿插已有初步数据，但证据仍不住。
②靶向术后辅助治疗会不会因“过早用药”引起耐药后可能无药可用？
2018年，吴一龙教授在JTO发表的克唑替尼新辅助研究显示，围手术TKI治疗并不会影响复发后再使用TKI的疗效。这与某些情况下贝伐单抗的跨线使用有点相似。
③EGFR突变患者使用免疫还是靶向？
部分得取决于患者是否能活检做基因检测，至于确认有EGFR突变患者用哪个更好，还需要免疫vs靶向的头对头对比。NCCN指南也未做明确的规定，不过根据晚期患者的治疗现状及目前临床试验的开展模式，相信靶向精准用药会是个未来发展趋势。
④围手术研究评估的主要指标是什么？OS、PFS、pCR、ORR还是MPR？
陈海泉教授团队的研究显示，新辅助治疗获得SD的患者反而较获得PR的患者拥有更长的DFS（P=0.015）。进一步分析病理缓解中肿瘤细胞的存活情况，获得SD的患者，其中26.6%达到MPR，而获得PR的患者中MPR率仅为22.2%。我们知道OS的获取时间较长，因此这可能提示MPR相较于ORR是个更好的替代主要指标。
近日， EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）术后管理共识内容在《肺癌转化研究》（Transl Lung Cancer Res）杂志发布，这一共识的达成，助力EGFR突变阳性早中期NSCLC术后的精准辅助治疗。我们一起看看。
EGFR术后管理治疗共识
2019/10/24
本共识由何建行院长牵头，邀请到全球著名的胸外科专家和肿瘤学家参与（点击阅读原文可下载）。
共识1：对于非鳞NSCLC外科手术切除标本，常规推荐进行EGFR突变检测，如果医院条件允许且经得患者统一，可以同时进行其他驱动基因检测（证据级别：2A，推荐强度：强）
共识2：可以通过全面分析临床或分子特征构建风险预测模型，以区分患者的复发风险（证据级别：2B，推荐强度：强）
共识3：对于EGFR突变阳性NSCLC患者，辅助EGFR TKI相比于化疗可以取得更长的无病生存期（DFS），可以作为EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC的术后辅助治疗选择，尤其是对于复发风险高，对化疗耐受性差的患者。对于高风险ⅠB期患者，也可以选择EGFR TKI辅助治疗（证据级别：1，推荐强度：强）
共识4：EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗可选策略包括：辅助化疗、EGFR TKI和辅助化疗+EGFR TKI（证据级别：2A，推荐强度：强）
共识5：术后辅助EGFR TKI治疗的时长为至少2年（证据级别：2B，推荐强度：强）
目前，关于EGFR TKI辅助治疗的研究，EGFR TKI的治疗时长为0.5~3年。在ADJUVANT研究中，术后2年的无复发生存曲线呈现明显的下降趋势，可能是因为停药导致。目前，并没有证据提示术后使用EGFR TKI可以诱导T790M突变。关于EGFR TKI辅助治疗的最佳使用时长尚未明确，专家组认为，辅助EGFR TKI应至少使用2年，以降低复发风险。
共识6：相比于EGFR 野生型患者，EGFR突变阳性NSCLC术后出现脑转移和骨转移的风险更高。因此，对于EGFR突变阳性NSCLC，除了定期复查胸部CT以外，还建议每年进行头颅MRI和骨扫描，对于高风险患者，复查频率可以更高（证据级别：2A，推荐强度：强）
共识7：术后出现复发和转移的患者，外科手术标本进行的基因检测结果可以指导治疗。因此，可以采用术后2年内储存的标本以及再次活检标本进行基因检测，以指导治疗。当组织不可及时，可以采用液体活检标本进行EGFR突变检测（证据级别：2B，推荐强度：强）
共识8：对于出现术后复发和转移的EGFR突变阳性NSCLC，EGFR TKI（优先推荐奥希替尼）可以作为挽救治疗选择。在术后接受过EGFR TKI辅助治疗的患者，若停药后出现复发可以再次使用EGFR TKI。如有必要，可以进行再次活检明确T790M突变状态。（证据级别：1，推荐强度：强）
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