肠漏，你必须知道的热知识（三）：肠漏与压力反应和不孕不育

内分泌系统与神经系统是人体的两大整体调控系统。内分泌系统由各种内分泌腺和内分泌细胞组成，可通过内分泌信号（如激素）对全身进行调控，但速度要明显慢于神经系统。内分泌腺可分为两大类：一是在形态结构上独立存在的肉眼可见器官，即内分泌器官，如垂体、松果体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺及肾上腺等；二为分散存在于其它器官组织中的内分泌细胞团，即内分泌组织，如胰腺内的胰岛，睾丸内的间质细胞，卵巢内的卵泡细胞及黄体细胞，消化道的肠内分泌细胞。还有许多器官虽非内分泌腺体，但含有内分泌功能的组织或细胞，例如脑（内腓肽、胃泌素，释放因子等），肝（血管紧张素原，25羟化成骨固醇等），肾脏（肾素，前列腺素，1,25羟成骨固醇等）等。

肠是人体最大的内分泌器官，肠道分布有20多种内分泌细胞，表达有超过30种激素基因（每种激素基因都有多种表型），可分泌100多种激素活性肽，种类远超其他外周内分泌器官。同时，肠道微生物也可分泌大量激素活性物质，影响全身各个器官和系统。而肠道微生物是人体内分泌系统的必需元件。有人甚至提出“微生物内分泌学”这一新学科来强调肠道微生物在内分泌功能中的重要性[1, 2]。

肠道屏障功能异常/肠漏引起的肠脑内分泌功能改变不会局限于肠，而可传递到身体其他器官。前两期食与心介绍了肠漏对消化系统和免疫系统的影响，本期将重点介绍对内分泌系统和内分泌功能的影响。

传统观点认为，内分泌器官只受上级内分泌器官和神经系统调控，但不断有新证据显示，内分泌器官还受肠道微生物和肠脑调控，这就是所说的（菌-）肠-脑-内分泌轴。下丘脑是调节内脏和内分泌活动的高级神经中枢，在调节垂体激素释放和自主神经系统活动中发挥着关键作用。脑垂体是人体最重要的内分泌腺，是利用激素调节身体健康平衡的总开关，控制多种对代谢、生长、发育和生殖等有重要作用激素的分泌。下丘脑、垂体和外周内分泌腺组成个体的神经内分泌系统，宿主可通过神经内分泌调控肠脑，肠道微生物也可通过神经内分泌途径影响大脑和行为[2, 3]。肠漏引起肠脑内分泌紊乱时，异常的微生物及其激素样活性代谢产物可进入体内，通过肠-脑-内分泌轴影响全身器官功能。

上期食与心介绍过肠漏对肠-脑（下丘脑-垂体）-甲状腺轴的的影响，本期以肠-脑（下丘脑-垂体）-肾上腺轴（HPA轴）为例来介绍肠漏对神经内分泌系统的影响。

肠漏与压力反应系统异常

（边缘系统）下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），顾名思义，由神经网络链接的下丘脑、垂体和肾上腺三部分组成。HPA轴是神经内分泌系统和压力反应系统/应激反应系统（Stress Response System）的重要组分，参与控制应激反应，并调节多种身体活动，如消化、免疫、心情情绪、性行为、以及能量贮存和消耗。

压力反应系统主要由下丘脑-交感神经-肾上腺髓质轴和HPA轴两个相互联系的部分组成。两者协同作用，相互影响；遭受压力（包括心理和生理各方面）时，前者促进肾上腺分泌大量去甲肾上腺素和肾上腺素，调动身体各个器官专心应对挑战（增加心跳、升高血压、分解糖原、抑制消化等），使个体可迅速做出适应反应（如战斗或逃跑）；后者反应相对缓慢，应激促进下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和后叶加压素 (AVP)，两者会引起垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)释放增加，而ACTH则促使肾上腺增加糖皮质激素(GC，皮质醇是人最重要的GC)释放，循环GC结合大脑糖皮质激素受体（GR）后会反过来促使下丘脑减少CRF和AVP的释放，从而形成一个负反馈通路。但当应激时间过长HPA轴超负荷或其他原因导致HPA轴负反馈调控失调时，应激相关疾病（如抑郁）和皮质醇增多症等疾病就会发生[4]。

近年更多研究显示，肠道微生物是压力反应系统的另一重要元件。压力不仅会促进HPA轴分泌各种压力激素，也会改变菌群和肠脑；微生物能识别压力激素并做出适应反应，如一些致病菌和条件致病菌会伺机繁殖；健康的肠道屏障能增强HPA轴功能，而菌群异常和肠漏则会损害HPA轴功能，促进感染和疾病发生[2, 5]。

成年期菌群异常和肠漏可损害HPA轴功能，影响个体对生活和环境各种压力的反应。早年肠菌异常的影响则更为严重。HPA轴的发育过程，甚至类似神经和语言发育存在关键期——应激低反应时期（啮齿类在出生后4-14天，人的具体时间段仍有争议，但一般认为在幼年时期）[6]。这一时期的发育情况决定了HPA的基线反应和弹力（Resilience）（这里主要指负反馈能力），无菌动物的HPA轴处于亢奋状态，对应激反应更为激烈，病原菌感染会加剧这种反应；早期益生菌干预或者粪便菌群移植会产生补救甚至逆转效果，过期则无效[7]。早年应激（如心理压力和疾病）、不健康饮食和生活方式等不仅会破坏菌群，引发肠漏，损害肠脑，同样会干扰HPA轴的发育成熟，从而影响个体日后的应激反应。虽然动物研究发现，即便成年期修复肠漏也能改善HPA轴功能，但具体能修复多少仍需进一步研究[2]。

自从心理学的开山鼻祖弗洛伊德提出童年创伤（Early Life Stress/ Adverse Childhood Experiences）对人的深远影响，心理学家们孜孜不倦地探索：悲惨的童年会引起哪些不适宜的人格特质，给人一生蒙上阴影难获幸福；不幸的原生家庭如何让人苦不堪言，终生背负重担无法摆脱；错误的教养方式会引起哪些错误的思维方式和行为方式，让人深陷挫折泥潭难以成功……。肠脑心理学则认为：性格、思维方式和行为只是外在表现，根本原因在于童年期应激扰乱了压力反应系统的发育，造成HPA轴发育不成熟；当个体日后遭遇应激时，亢奋而迟钝的HPA轴难以做出灵活适当的反应，进而影响个体的思维和应对方式，并形成恶性循环；因此重建健康菌群，修复肠漏，调节HPA轴功能，是增加个体对外界应激抵抗力不容忽视的关键步骤[2]。现代社会，遭受应激后罹患心理疾病甚至自杀的人不断增加，食与心认为主要原因并不是这批人性格脆弱/ 自私/垮掉的一代，而是这些人的肠道菌群被现代化的生活方式和生活环境改变，肠脑和应激反应系统功能失常，虚弱的生理基础限制了他们应对压力的能力。这方面的一些发现已经在美国收养的中国弃儿中有很好的证据。

肠漏与性激素系统异常

除了应激激素，性激素这种明显影响人生活和行为的激素同样受肠道微生物影响，这就是（菌-）肠-脑（下丘脑-垂体）-性腺轴（HPG轴）。HPG轴在个体第二性征的维持、生育能力，及其他社会行为方面都至关重要。微生物在HPG轴中的作用近年来才逐渐为人所知。

Cell 2018最新的一篇研究显示：肠道微生物代谢产物及胃饥饿素可驱动性别特异的基因表达、代谢和器官节律，从而使宿主保持性别二态性；缺乏共生微生物的无菌两性小鼠均趋于中性化，性别差异明显减小，如无菌雌鼠雄激素增加，而无菌雄鼠雌激素增加[8]。

性激素水平会明显影响肠道菌群，菌群也会反过来影响激素含量；雌激素和雄激素会促进不同微生物增殖，肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶可把无活性的性激素转化为活性状态[9]。

在多种有性别差异的疾病中，菌群和激素都发挥着重要作用[9, 10]，如相比男性，女性患心血管疾病风险略低，而患风湿病和甲状腺疾病风险更高（上期介绍过）。肠漏，你必须知道的热知识（二）：肠漏与自免疫攻击和过敏

与HPA轴类似，HPG轴也是负反馈调控；性腺分泌的性激素不仅影响全身，过量性激素还会反过来抑制上级分泌器官释放促激素；负反馈机制使个体性激素维持在正常水平，肠道微生物是HPG轴不可或缺的一环。与HPA轴不同的是，HPG轴的程序性发育更为明显。在人一生中存在重大波动期，主要是青春期和更年期，女性还有妊娠期。在这几个时期，人体激素水平和生理状态会发生剧烈变化，菌群也随之改变；反之菌群的变化也会HPG轴的发育和波动；由于HPG轴与HPA轴相互影响，HPG轴功能异常，不仅会引发生理异常还会引发心理和行为问题。

也就是说，除了社会支持和心理状态，健康的菌群会帮助宿主健康度过性激素波动期；而异常的菌群/肠漏则会导致宿主罹患各种心理疾病和生理疾病[2, 3, 11]。

近年来，关于儿童性发育异常、男女不孕不育、女性产前/产后抑郁症和更年期女性心理疾病慢性疾病有显著上升趋势。

食与心认为：既然肠道微生物是调节性激素和生育能力的重要因素，那么破坏菌群则会损害生育能力；在激素剧烈波动时期，不健康的饮食方式和生活方式是肠道屏障损害的帮凶，肠漏对健康的摧毁在这些不幸人群中会尤为明显。下面食与心以女性绝经后的状况为例进行简单介绍。

绝经后低水平的雌激素会导致女性易患各种疾病，包括代谢综合征、妇科疾病（与雌激素缺乏引起阴道菌群改变有关）、心血管疾病和认知减退等。卵巢功能减退，分泌雌激素减少时，肠道菌群合成雌激素调节HPG轴的能力显得更为可贵。健康的肠道菌群如同雪中送炭，能够帮助宿主合成雌激素，保持健康；而菌群紊乱或者肠漏则似火上浇油，进一步扰乱雌激素代谢，破坏免疫，引发妇科疾病和其他疾病[12]。

男性可能会松一口气：幸亏自己不是女人。别高兴太早，男性特有的前列腺疾病同样与异常微生物和肠漏有关。肠漏及泌尿道菌群异常造成的系统炎症和细菌易位同样会诱发前列腺疾病[13]，虽然目前这方面的研究较少，食与心将持续关注该领域的新发现。

下期食与心将会介绍肠漏对心肾系统的影响，敬请关注！

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参考文献：

1 Neuman H, Debelius J W, Knight R, etal. Microbial Endocrinology : The Interplay between the Microbiota and theEndocrine System. FEMS Microbiology Reviews, 2015,

2 Liang S, Wu X,Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from the Microbiota-Gut-BrainAxis. Front Integr Neurosci, 2018, 12: 33.

3 Cussotto S,Sandhu K V, Dinan T G, et al. The Neuroendocrinology of theMicrobiota-Gut-Brain Axis: A Behavioural Perspective. Front Neuroendocrinol,2018, 51: 80-101.

4 Liang S, Wu X, HuX, et al. The Development and Tendency of Depression Researches: Viewed fromthe Microbiota-Gut-Brain Axis. Chinese Science Bulletin, 2018, 63:2010-25.

5 Liang S, Wang T,Hu X, et al. Administration of Lactobacillus Helveticus Ns8 ImprovesBehavioral, Cognitive, and Biochemical Aberrations Caused by Chronic RestraintStress. Neuroscience, 2015, 310: 561-77.

6 Astiz M, Oster H.Perinatal Programming of Circadian Clock-Stress Crosstalk. Neural Plasticity,2018,

7 Liang S, Wang T,Hu X, et al. Microorganism and Behavior and Psychiatric Disorders. Advances inPsychological Science, 2012, 20: 75-97. [梁姗, 王涛, 胡旭, et al. 微生物与行为和精神疾病]

8 Weger B D, GobetC, Yeung J, et al. The Mouse Microbiome Is Required for Sex-Specific DiurnalRhythms of Gene Expression and Metabolism. Cell Metab, 2018,

9 Cross T-W L,Kasahara K, Rey F E. Sexual Dimorphism of Cardiometabolic Dysfunction_ GutMicrobiome in the Play. MOLECULAR METABOLISM, 2018, 15: 70-81.

10 Gomez A, Luckey D,Taneja V. The Gut Microbiome in Autoimmunity: Sex Matters. Clin Immunol, 2015,159: 154-62.

11 Jasarevic E,Morrison K E, Bale T L. Sex Differences in the Gut Microbiome-Brain Axis acrossthe Lifespan. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2016, 371: 20150122.

12 James M. Bakera,Layla Al-Nakkash, Melissa M. Herbst-Kralovetza. Estrogen–Gut Microbiome Axis:Physiological and Clinical Implications. Maturitas, 2017, 45-53.

13 Porter C M,Shrestha E, Peiffer L B, et al. The Microbiome in Prostate Inflammation andProstate Cancer. Prostate cancer and prostatic diseases, 2018, 21: 345-54.