【述评】甲状腺激素——临床应用70年

文章来源：中华内分泌代谢杂志,2020,36 (05): 365-370

作者：单忠艳 滕卫平

摘要

自1949年甲状腺素钠盐合成以来，人工合成的甲状腺激素用于甲状腺功能减退症(甲减)治疗已经有70年历史。这些年中，甲状腺激素制剂从干甲状腺提取物到左甲状腺素钠(L-T₄)，L-T₄制剂的质量标准从宽到窄，临床应用上L-T₄剂量越来越个体化，L-T₄/L-T₃联合治疗也有了更多的循证医学证据。在回顾和分析现有文献基础上，本文围绕甲状腺激素制剂及其临床应用发展历史展开综述。

一、甲状腺激素的发现及临床应用发展史

1．早期干甲状腺提取物临床应用时代：

1883年，Kocker等明确了切除甲状腺与黏液水肿的因果关系。1890年，葡萄牙医生Bettencourt和Serrano使用绵羊甲状腺提取物经皮下注射首次成功治疗了甲状腺功能减退症患者。由于论文以法语发表，没有得到重视。1年后，Murray发表了相似成功经验的英文报道，即著名的'Murray Injection'，才得到了科学界的广泛关注，这也是当今内分泌激素替代疗法的雏形，开创了现代内分泌学的新纪元。在中国，早在公元6世纪，已经有利用羊甲状腺治疗克汀病的记载^[1]。动物干甲状腺提取物(desiccated thyroid extract，DTE)可缓解此类患者的临床症状，包括体温上升、体重快速减轻、面部浮肿减退等^[2]。但很快，人们就发现过量服用DTE会出现不良反应，例如无力等，故建议小剂量起始，逐渐加量。如果患者不再出现甲减症状，同时没有明显甲状腺毒症症状，则认为DTE治疗剂量恰当^[3]。

2．甲状腺激素化合物的合成时代：

甲状腺中起治疗作用的物质究竟是什么？1914年圣诞节，美国Mayo Clinic的Kendall教授成功地从牛甲状腺中分离得到了结晶物并命名为'Thyroxin'^[1,3]。Kendall坚信这个化合物含有碘元素，每个分子结合3个碘原子。然而根据这个假说的合成实验一直失败。1926年，英国学者Harington发现Thyroxin每分子结合4个碘原子，他的合成工作获得了成功。他在征得Kendall同意后在'Thyroxin'后面加上一个'e'，成为了今日的甲状腺素(thyroxine, T₄)，并发现天然T₄是左旋、右旋两种异构体的混合物，前者生物活性更高^[3]。1949年，甲状腺素钠盐的研制成功克服了T₄口服生物利用度有限的不足^[3]。L-T₄疗效与DTE相似，质量更具一致性^[4]。但因价格限制，起初并未得到广泛应用。

1952年，Harington的同事、英国生化学家Pitt-Rivers和她的博士后学生Gross在《柳叶刀》上发表了1篇论文，报道了在人类血浆中发现的第二种甲状腺激素——三碘甲腺原氨酸(3，5，3′-triiodothyronine, T₃)，T₃生物学效应高于T₄^[5]。法国生化学家Roche等早于该篇文章1周发表了1篇法语文章，使用与上述文章不同的方法为循环T₃的存在提供了证据。T₄、T₃在天然DTE中均存在：每片DTE含100 μg T₄，相应T₃含量可高达20～30 μg(生理状态下T₄∶T₃≈13∶1)^[2]。当时，血清蛋白结合碘(PBI)是唯一量化甲状腺功能、评价治疗反应的生化指标。与T₄不同，T₃因半衰期短，并不引起PBI明显升高^[5]。由于检测方法不敏感，部分患者服用DTE后尽管PBI不高，但仍出现甲状腺毒症症状^[2]。除此之外，DTE制剂质量不稳定，导致治疗失败的现象也逐渐引起重视^[3]。

3．L-T₄替代治疗在临床实践中的地位：

1970年，两项重要的发现推动了甲减治疗策略转变^[3]：第一，甲状腺以外的组织中存在脱碘酶(DIO)，可将T₄转化为T₃；第二，血清TSH放射免疫法建立。Surk等证实：甲减患者口服150～200 μg L-T₄，T₄池恢复正常，近50% T₄转化为T₃^[6]，这一研究结果为L-T₄单药治疗提供了理论基础。临床研究发现：每天接受90～240 mg DTE治疗的患者，在转换为每天150～200 μg L-T₄单药治疗后，T₃水平显著下降、T₄水平显著上升，更接近正常甲状腺功能状态。而且患者原有心悸、手颤等甲状腺毒症症状消失^[7]。1995年，美国甲状腺学会(ATA)指南正式推荐L-T₄单药作为甲减常规治疗^[8]。此后，欧洲及我国指南亦肯定L-T₄单药治疗的首选地位^[9,10]。

二、L-T4制剂的质量标准发展史

L-T₄属于治疗窗窄的药物，微克水平的剂量变化或血药浓度的微小差异都可导致治疗剂量不足或过量^[11]。

1．L-T₄制剂质量标准的'宽窗'时代：

L-T₄曾被认为是干甲状腺制剂的成分之一，并非新药，因此早期上市的L-T₄制剂并未受到FDA及其他国家药监机构的统一监管。上市前不要求进行临床研究评价疗效和安全性，质量标准没有统一规定^[3]。当时采用的L-T₄制剂含量检测方法为总碘含量法，无法有效区分L-T₄及其降解产物^[12]。1980年以后，《美国药典》(USP)规定采用高效液相色谱(HPLC)法测定L-T₄含量^[12]。HPLC能区分L-T₄及其部分降解产物。HPLC法测定不同制剂L-T₄的实际含量差异很大，在标示量的34%～126%^[13]。临床也有因含量过低导致患者治疗失败的病例报告^[13]。

1995年，第23版USP首次明确规定有效期内片剂中L-T₄含量限度应达到90.0%～110.0%^[14]。随即FDA颁布公告将L-T₄制剂列为新药管理^[12]，并且强调临床等效的不同制剂其L-T₄含量差异不应超过9%^[11]。但是，临床应用发现，在90.0%～110.0%标准下，不同批次的L-T₄含量差异最高可达20%，易导致甲状腺功能波动或出现甲亢、甲减症状，该标准已不能满足真实世界中的临床治疗需求^[15]。

2．L-T₄制剂质量标准的'窄窗'时代：

基于上述原因，2007年FDA再次修订L-T₄制剂的质量标准，将有效期内含量限度范围由原来的90.0%～110.0%缩窄为95.0%～105.0%^[16]。2年后，应FDA要求，USP亦对L-T₄制剂质量标准做出相同修订。药代动力学模型研究^[17]发现：服用同一厂家生产的分别满足95.0%～105.0%和90.0%～110.0%标准的不同批次L-T₄制剂6个月，后者的TSH水平超出正常范围更多，提示采用95.0%～105.0%标准，由此提高了不同批次L-T₄制剂含量的一致性，更有利于实现精确、稳定的治疗。

三、甲状腺激素治疗剂量个体化

长期处于甲状腺激素缺乏状态，会导致舒张期高血压、血脂异常、认知功能降低^[18]、缺血性心脏病和心衰风险增加^[19]。而长期甲状腺激素水平升高将增加房颤、骨质疏松和骨折风险^[18]。

自1891年干甲状腺制剂应用于临床以来，甲状腺激素替代治疗迄今已有100多年的历史，治疗方案日趋完善。但在临床实践中，治疗不足或过量现象并不少见，汇总9项横断面研究发现：30%～50%正在接受L-T₄治疗的患者出现TSH异常^[18]。L-T₄剂量个体化除了受核心因素(残存的甲状腺功能、体重和TSH目标值)的影响外，还与制剂质量、合并疾病、食物和药物等因素相关。

1．决定L-T₄起始剂量的主要因素：

L-T₄起始剂量主要取决于3个因素：患者残存的甲状腺功能、体重和TSH目标值^[20]。亚临床甲减所需L-T₄替代剂量一般较小(25～50 μg/d)，而几乎没有内源性甲状腺激素产生的患者需要更大剂量(88～175 μg/d)^[20]。自身免疫性甲状腺炎合并甲减的患者L-T₄剂量通常略低于甲状腺近全切术后患者，提示前者仍有部分残存的甲状腺功能^[21]。

体重、BMI、理想体重、瘦体质均可用于计算L-T₄所需的起始剂量^[20]，其中瘦体质与剂量相关性更强。超重、肥胖患者维持甲状腺功能正常所需的L-T₄日剂量(μg)相比体重正常者增加，但单位体重的L-T₄剂量(μg/kg)相对下降^[22]。

成年原发性甲减患者甲状腺激素替代治疗目标是TSH维持在正常范围，L-T₄起始剂量一般为每天1.6～1.8 μg/kg；而TSH抑制治疗的L-T₄剂量一般在每天2.0～2.5 μg/kg^[23]。表1汇总了不同人群L-T₄起始剂量与TSH目标值。

2．影响个体L-T₄剂量的其他因素：

从L-T₄制剂质量、吸收到最终发挥疗效，各个环节多种因素都可影响L-T₄剂量^[24]。(1)制剂因素：如前所述，L-T₄属于治疗窗窄的药物，制剂内L-T₄含量差异超过9%将引起临床显著变化。L-T₄制剂质量、不同品牌间含量的一致性对于L-T₄剂量个体化也是一个考量因素。欧美甲状腺学会建议：患者应维持同一L-T₄品牌制剂，如果换药，应在换药4～6周监测TSH，并相应调整剂量^[25]。(2)服药时间：不恰当的服药时间影响L-T₄吸收，进而增加L-T₄剂量。相同剂量下，随早餐或早餐后服药相比空腹服药(早餐前至少1 h)，TSH升高、变异性增加，FT₄明显降低^[26]。为提高L-T₄吸收率，避免因服药方式造成的亚临床甲减，应建议患者空腹服药，最好1 h后再进食。(3)胃部疾病：胃pH是L-T₄剂量的独立影响因素。随胃pH增加，TSH达标所需L-T₄剂量也增加，两者呈正相关^[27]。胃pH升高导致L-T₄吸收不良的机制尚未完全阐明，可能与药物在胃酸减少情况下溶解不完全、亲脂性低有关^[28,29]。以合并幽门螺杆菌感染相关胃炎、萎缩性胃炎的甲减患者为例，相比无胃炎组，TSH达标所需L-T₄剂量增加22%～34%^[28]。(4)肠道疾病：口服L-T₄后，药物在小肠停留时间长，是L-T₄主要吸收部位。多种肠道疾病都会增加治疗达标所需L-T₄剂量，其机制是小肠绒毛萎缩、刷状缘上的酶和其他蛋白丢失、淋巴细胞浸润，导致肠黏膜吸收能力进行性下降^[26]。以合并溃疡性结肠炎的甲减为例，TSH达标所需L-T₄剂量较无肠病者增加26%^[30]。(5)食物与药物：铁剂、钙剂、膳食纤维素会干扰L-T₄吸收，导致TSH升高、L-T₄达标剂量增加，应避免合用^[27]。某些食物(牛奶、大豆蛋白、咖啡)也有相似作用，因此最好在早餐前1 h或睡前(晚餐后至少3 h)规律服药，以保证最佳、稳定的L-T₄吸收^[25,27]。多种药物能通过改变甲状腺功能和(或)L-T₄作用的各个环节，影响L-T₄剂量(表2)。(6)其他：服药的依从性和药物的保存是否合适都会影响L-T₄剂量。

四、L-T4/L-T3联合治疗发展史

1．L-T₄/L-T₃联合在临床中的应用：

天然DTE中同时含有T₃和T₄，早在DTE应用于临床时就隐含了'联合治疗'概念^[31]。生理情况下，人甲状腺分泌T₄∶T₃比例接近13∶1(按重量计)^[32]。不同年龄、性别甚至不同饲料喂养的动物甲状腺中，甲状腺激素活性差异很大。所以DTE中的T₄和T₃的含量不稳定，服用后带来血清甲状腺激素水平的波动^[31]。进入化学合成药时代后，人们对剂量明确的L-T₄/L-T₃联合治疗做了进一步探索。理论上，符合生理比例的L-T₄/L-T₃联合能模拟内源性甲状腺激素的代谢效应，是理想的甲状腺激素替代治疗方案。

L-T₄口服吸收良好、半衰期长达7天左右，每日1次用药能维持血T₄浓度稳定^[10]。T₃相对半衰期短(12～18 h)^[10]，为模拟生理状态下T₃生成，需要每日2～3次给药^[33]，这增加了治疗方案的复杂性。而T₄在周围组织能转化为T₃，又降低了L-T₄联合L-T₃的必要性。

目前有13项随机对照研究(RCT)对比了L-T₄/L-T₃联合、L-T₄单药两种替代治疗方案的有效性，这些研究在样本量、L-T₄/L-T₃比例、剂量、结局指标设计方面均有差异^[33]，且随访时间不一(5～52周)^[34]。Meta分析发现：两种方案在改善患者症状(疲劳)、情绪(焦虑、抑郁)、生活质量和认知功能方面并无显著差异^[34]。一项meta分析纳入11项随机对照研究共1 216例患者，评估了L-T₄/L-T₃联合治疗的安全性。结果发现：L-T₄/L-T₃联合治疗与L-T₄单药治疗相比，并未增加不良事件发生率(相对风险＝1.19，95%CI 0.63～2.24)^[35]。

综上所述，方案复杂、缺乏设计良好的RCT证实L-T₄/L-T₃额外获益和长期安全性，可能是限制联合治疗的主要原因。

2．L-T₄/L-T₃联合治疗的适用人群：

尽管L-T₄单药被绝大多数指南列为甲减的标准治疗^[9,10,25]，但既往研究发现，已接受L-T₄单药治疗且TSH处于正常水平的甲减患者，仍有5%～12%持续存在甲减的临床症状^[10]，其中疲劳、嗜睡，减重困难、记忆力降低常见^[32]。分析其原因可能为^[10]：(1)心理因素，患者认识到甲减是一种慢性疾病，需要终身治疗；(2)合并其他自身免疫性疾病，如风湿性关节炎、恶性贫血等；(3)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性；(4)L-T₄剂量不足；(5)L-T₄单药治疗不足以模拟生理的T₄和T₃比值。对美国国家健康和营养调查(NHANES)不同时期患者进行的横断面分析发现，15%～20%接受L-T₄单药的患者，T₃∶T₄比值低于健康对照者^[34]。

对于已接受L-T₄单药治疗且TSH处于正常水平，仍有甲减症状的患者在满足以下条件时，或可尝试L-T₄/L-T₃联合治疗^[10,33]：(1)甲减诊断明确，确定患者有甲状腺激素替代治疗的适应证；(2)确定L-T₄单药应用已达足量；(3)排除其他症状相似的合并疾病，如贫血、高钙血症、隐匿性感染、慢性疲劳综合征等；(4)排除自身免疫性疾病，如1型糖尿病、自身免疫性B12缺乏症、肾上腺功能不全、乳糜泻等；(5)注意精神疾病的影响，如抑郁可能混淆诊断，起始L-T₃反而加重病情(出现焦虑)。

3．L-T₄/L-T₃联合治疗需要解决的问题：

理想的L-T₄/L-T₃联合治疗应模拟生理状态下内源性甲状腺激素的分泌，但在临床实践中常难以做到。第一个难点在于L-T₃的药代动力学特点：单剂量口服L-T₃ 2～4 h后，FT₃出现明显峰值并在12 h后消退。L-T₄/L-T₃联合治疗的甲减患者，FT₃也呈相似变化，且峰值常高于正常范围，与甲状腺功能正常者的FT₃节律差异巨大。未来，长效L-T₃制剂的研发或可解决这个问题^[34]。

第二个难点在于如何确定L-T₄/L-T₃联合治疗的最佳剂量。生理状态下，体内80%的T₃来源于T₄自外周组织转化。一项药效学研究^[36]评价了L-T₄、L-T₃的治疗等效性：10例甲状腺切除术后患者TSH达标所需的L-T₄、L-T₃平均剂量分别为(115±38.5) μg、(40±11) μg，进而推论，L-T₃与其3倍剂量的L-T₄治疗等效。2012年，欧洲甲状腺学会(ETA)指南^[10]提出三种计算L-T₄、L-T₃剂量的方法，原理均是在确定L-T₄单药治疗所需剂量的基础上，以13∶1～20∶1的固定比例计算相应L-T₃剂量。例如，L-T₄单药治疗剂量为100 μg的患者，转换为L-T₄/L-T₃联合治疗后，相应所需的L-T₃日剂量约为4～6 μg^[34]。使用比例确定的L-T₄/L-T₃合剂、或者在L-T₄单药基础上按需联合L-T₃给药，哪种用药方案更优，是否需要个体化调整L-T₄/L-T₃剂量比例，以及如何调整，这些问题还需要进一步探索。

五、甲状腺激素治疗未来研究方向

根据最新调查，我国亚临床甲减(SCH)患病率高达12.93%^[37]，对于如此数目庞大的人群何时和如何起始L-T₄治疗一直存在争议。尽管46%的轻度SCH患者甲状腺功能在2年内可恢复正常，但是，每年仍有2%～6%SCH患者进展为临床甲减^[38]，这为SCH激素替代治疗提供了支持证据。但汇总大量临床研究发现：L-T₄是否改善SCH患者生活质量和甲减相关症状(如疲劳、抑郁)、持续降低总胆固醇和LDL-C、心血管获益证据存在矛盾^[39]。因此，应权衡获益与风险个体化决定是否起始L-T₄治疗、选择最佳剂量、制定随访方案。未来，在某一特定人群(如肥胖、老年、<30岁年轻人)中开展的、设计良好的临床研究或可为SCH规范化管理提供证据。

如前所述，L-T₄/L-T₃联合治疗存在的一些问题仍需在未来临床研究中验证：(1)在L-T₄单药治疗甲减的前瞻性研究中，比较治疗不满意与治疗满意患者基线特征的差异；(2)探索模拟正常FT₄/FT₃的最佳L-T₄/L-T₃比例；(3)在已接受L-T₄单药治疗但持续存在临床症状的患者中开展RCT研究，比较L-T₄单药、L-T₄/L-T₃联合治疗的作用；(4)L-T₃缓释制剂的临床研究；(5)开展评价L-T₄/L-T₃联合治疗远期疗效与安全性的前瞻性研究^[32]。

生理情况下，TSH受体、脱碘酶(DIO)、甲状腺激素转运体、甲状腺激素受体(THR)、尿苷二磷酸(UDP)-葡糖醛酸转移酶等多个环节参与甲状腺激素代谢，其编码基因的多态性或可解释个体间L-T₄剂量变异^[40]。近年，对甲状腺激素代谢中关键酶DIO2单核苷酸多态性(如Thr92Ala)的研究取得了长足进步，但结论仍存在矛盾。早期研究提示，DIO2 Thr92Ala纯合子突变个体比杂合子突变和正常对照，TSH达标所需L-T₄剂量增加20%^[41,42]。而近期一项大样本队列研究显示DIO2 Thr92Ala与TSH、FT₄、T₃水平无关^[20]。对于是否还存在影响L-T₄剂量的其他靶点单核苷酸多态性(SNP)，单一SNP对L-T₄剂量变化的贡献程度有多少，还需从甲状腺药物基因组学研究中寻求答案。

结语：L-T₄首次合成并用于临床已有70年历史，至今L-T₄单药仍是甲减标准替代治疗方案。从制剂质量、药物吸收到最终发挥疗效，各个环节多种因素都会影响L-T₄治疗效果，因此，临床实践中应根据患者特点个体化调整L-T₄剂量。L-T₄/L-T₃联合治疗、甲状腺药物基因组学等方面的研究或为甲减的精准治疗提供方向。

参考文献 （略）

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