肠道菌群：多囊卵巢综合征治疗的新希望？
多囊卵巢综合征是一种常见的妇科内分泌疾病，影响大约5-20%的育龄妇女，主要表现为月经周期不规律、低排卵或无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊性改变。本病的生化表现为促性腺激素分泌异常（比如促黄体生成素分泌增多，促黄体生成素与促卵泡激素比值增高）、睾酮水平升高、性激素结合球蛋白减少以及慢性低度炎症。多囊卵巢综合征通常与不孕症、心血管疾病、胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常、内脏肥胖和血管内皮功能障碍有关。大约50%的多囊卵巢综合征患者表现出不同程度的胰岛素抵抗，这反过来又与其它内分泌疾病有关。因此，该综合征不仅是与女性生育相关的问题，而且是一种降低妇女生活质量的代谢性疾病。
近年来，越来越多的机构强调代谢异常和其它并发症应该纳入到多囊卵巢综合征的诊断和治疗中。多囊卵巢综合征的诊断、治疗和研究范围已经超出生殖相关领域，目前已涉及到代谢性疾病、心血管疾病、肿瘤等多个方面。在探讨多囊卵巢综合征的发病机制时，系统地分析其代谢状态的变化是非常重要的。现在越来越多的研究表明，肠道菌群紊乱与代谢性疾病的发生和发展密切相关。比如，肥胖和糖尿病患者的肠道菌群与健康对照者明显不同。将肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠后，身体脂肪和胰岛素抵抗显著增加。因此，我们有理由怀疑肠道菌群和多囊卵巢综合征之间存在联系。
健康的肠道菌群通过能量运输和物质交换为宿主提供营养；另外，肠道菌群与宿主在长期的共生共存过程中建立起一种微妙的平衡，使宿主拥有获得性免疫并建立免疫屏障；肠道菌群还参与脂肪存储、血管生成、神经系统和骨密度调节等，并参与药物代谢。那么，肠道菌群与多囊卵巢综合征之间存在着什么样的联系呢？
肠道菌群和多囊卵巢综合征之间的联系
多囊卵巢综合征是一种复杂的内分泌和代谢性疾病。一些多囊卵巢综合征相关基因被发现与碳水化合物代谢和类固醇合成途径相关，这表明代谢因素与多囊卵巢综合征的病理发生之间存在重要的相关性。肠道菌群参与多种代谢活动，与多囊卵巢综合征的发病机制和临床表现密切相关。许多研究表明，多囊卵巢综合征动物模型和女性多囊卵巢综合征患者的肠道菌群组成发生了变化，出现了菌群失调。
在来曲唑诱导的多囊卵巢综合征小鼠模型中，肠道拟杆菌门和厚壁菌门中某些细菌的丰度发生显著变化，小鼠的体重也随之增加；在另一个类似的大鼠模型中也发现，具有促炎作用的普氏菌属细菌增加，而具有有益作用的乳杆菌属细菌减少；在产前雄激素暴露的模型中也发现了肠道菌群的明显变化，与类固醇激素合成相关的细菌增加，而乳酸杆菌和阿克曼氏菌等减少。
人类研究也发现，多囊卵巢综合征患者的某些肠道菌群在门、科、属水平上的丰度存在显著差异。患者肠道中隶属于拟杆菌属、埃希氏菌属和志贺氏菌属的某些革兰氏阴性细菌增多，革兰氏阴性细菌可以产生LPS，诱导炎症、胰岛素抵抗和肥胖；同时，一些参与维持肠道健康的有益细菌明显减少，这些细菌的减少可能导致短链脂肪酸的产生发生改变，从而影响宿主的新陈代谢、肠道屏障完整性和免疫。多囊卵巢综合征患者的肠道菌群多样性也明显降低，这可能导致肠道功能的改变，从而导致代谢异常。
我国的研究团队发现多囊卵巢综合征患者肠道普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）的丰度显著升高，给无菌小鼠移植来自多囊卵巢综合征患者的粪便细菌或者直接给予普通拟杆菌后，小鼠会出现多囊卵巢综合征样的表现，包括胰岛素抵抗、卵巢多囊样病变、激素异常、生育能力下降等。
其实肠道菌群紊乱到底是导致多囊卵巢综合征的原因，还是多囊卵巢综合征所导致的结果，还需要进一步的研究。我们认为这是一个恶性循环。如果肠道菌群被破坏，那么更有可能发生多囊卵巢综合征，因为肠道菌群失衡会导致炎症和胰岛素抵抗，而炎症会导致多囊卵巢综合征的发生；而多囊卵巢综合征中过多的雄激素又会导致肠道菌群的进一步恶化，使情况变得更糟。
总之，肠道菌群可能在多囊卵巢综合征的发生和发展中发挥重要作用，为临床诊断和治疗多囊卵巢综合征提供了新的策略。
肠道菌群失调导致多囊卵巢综合征的可能机制
1、肠道菌群可能通过影响能量吸收而加速多囊卵巢综合征的病程
肠道菌群在宿主的能量获取中发挥重要作用。肥胖者的肠道菌群可以通过将不能被宿主利用的物质转化为可吸收的物质，从而增加宿主的能量摄入。相同饮食的胖鼠比瘦鼠拥有更多的厚壁菌门细菌和更少的拟杆菌门细菌，这种肠道菌群分布能够更好地吸收能量。无菌小鼠接受来自肥胖小鼠的肠道细菌后，能量摄入增加，表现出肥胖的表型。因此，肠道菌群、能量代谢和肥胖之间存在密切联系。
有超过一半的多囊卵巢综合征患者表现为超重或肥胖。此外，多囊卵巢综合征患者的肠道细菌物种丰富度和遗传多样性降低，这与肥胖表型密切相关。因此，肠道菌群可能对多囊卵巢综合征患者的肥胖和能量代谢有着特定的影响。肠道菌群紊乱可能通过影响能量吸收而加速多囊卵巢综合征的病程。
2、肠道菌群可能通过短链脂肪酸途径影响多囊卵巢综合征的发生
肠道菌群可以代谢膳食纤维产生短链脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸可以与肠道、脂肪、骨骼肌、肝脏、免疫系统、神经系统等组织中表达的游离脂肪酸受体结合，抑制胃黏膜分泌促食欲激素。这些激素不仅能够抑制促性腺激素释放激素和性激素的分泌，还能阻止性激素的转化，比如雌激素向雄激素的转化。这些促食欲激素水平越低，雄激素水平越高。多囊卵巢综合征患者的促食欲激素水平要低于没有多囊卵巢综合征的女性。
因此，肠道菌群紊乱引起的短链脂肪酸代谢异常可能与多囊卵巢综合征患者的胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。雄激素水平升高又会加重肠道菌群的异常，形成恶性循环。肠道菌群可能通过短链脂肪酸途径影响多囊卵巢综合征的发生和发展。
3、肠道菌群可能通过LPS途径影响多囊卵巢综合征的发生
细菌脂多糖（LPS）又称为内毒素，是革兰氏阴性细菌细胞壁的中独特成分。一旦被吸收进入血液，LPS会通过LPS结合蛋白的传递与免疫细胞表面的特定受体结合，激活促炎症的信号通路，促进促炎症细胞因子的释放，从而影响胰岛素敏感性和导致胰岛素抵抗。高脂饮食的小鼠会变得肥胖并出现胰岛素抵抗的症状，同时肠道菌群发生明显变化，血液LPS水平也明显升高。给正常饮食的小鼠皮下注射LPS也会导致肥胖和胰岛素抵抗的发生。因此，肠道菌群可能通过LPS途径影响宿主代谢，促进胰岛素抵抗和肥胖。
胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征代谢异常的中心环节，促进多囊卵巢综合征患者的慢性炎症状态。促炎因子长期低水平的释放可以促进多囊卵巢综合征患者的高雄激素血症和肥胖；相反，多囊卵巢综合征患者的高雄激素水平又会增加炎症。与健康女性相比，多囊卵巢综合征患者的血清LPS结合蛋白水平显著升高，这为LPS参与多囊卵巢综合征的发病提供了有力证据。
4、肠道菌群可能通过影响胆汁酸代谢来影响多囊卵巢综合征患者的脂质代谢和慢性炎症状态
胆汁酸负责乳化脂肪，促进胃肠道对脂溶性物质的消化和吸收，而肠道细菌是胆汁酸转化所必需的。肠道微生物可以调节胆汁酸代谢，参与胆汁酸的合成、代谢和再吸收。多囊卵巢综合征患者常出现脂代谢异常，其发生率高达50%。胆汁酸代谢是多囊卵巢综合征患者受肠道菌群影响的主要代谢途径之一。
多囊卵巢综合征患者肠道中的普通拟杆菌明显增加，进而影响宿主的胆汁酸甘氨脱氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸的代谢，导致它们的水平显著降低。补充这些胆汁酸可以诱导肠淋巴细胞分泌IL-22，进而改善多囊卵巢综合征的表型。此外，肠道菌群还可以通过胆汁酸介导的炎症反应影响胰岛素敏感性。因此，肠道菌群可能通过影响胆汁酸代谢来影响多囊卵巢综合征患者的脂质代谢和慢性炎症状态，从而导致其它内分泌紊乱。
5、肠道菌群紊乱可能通过增加肠漏导致多囊卵巢综合征的发生
正常情况下，肠道屏障能够防止肠内的有害物质穿过肠粘膜进入血液，但是在氧化应激或炎症损伤等病理条件下，其结构和功能可能被破坏。炎症因素可以减少肠道紧密连接蛋白的表达，导致肠道通透性增加。
多囊卵巢综合征也被认为是一种慢性炎症性疾病，促炎因子的长期低水平释放会导致肠道通透性的持续损伤，而这一病理过程与肠道菌群紊乱密切相关。多囊卵巢综合征的发病机制之一可能是由于肥胖和高糖高脂低纤维的饮食导致的肠道菌群失衡，从而破坏肠上皮细胞之间的紧密连接，增加肠道通透性，导致肠漏。结果导致本不该进入血液循环的LPS进入血液，激活免疫系统，引起慢性炎症，阻碍胰岛素受体的功能，从而增加胰岛素抵抗，导致雄激素水平升高和卵泡发育异常。
6、肠道菌群可能通过肠脑轴调节多囊卵巢综合征患者的情绪和免疫
肠脑轴是肠道与大脑之间的信息传递系统，通过免疫、神经内分泌和迷走神经途径相互交流，肠道菌群在其中也发挥重要作用。在病理状态下，肠道菌群异常可导致胃肠激素、细胞因子和神经递质等的分泌异常，从而将异常的信息传递给大脑。经过大脑的分析和计算，指令又被传递到肠道和肠道微生物。
许多胃肠激素参与肠道和大脑的相互作用。多囊卵巢综合征患者的肠道菌群和胃肠激素分泌紊乱，以胰高血糖素样肽1为例，胰高血糖素样肽1水平下降，通过迷走神经影响胃肠道系统和中枢神经系统。胰高血糖素样肽1在各种生理功能起着至关重要的作用，比如延缓胃排空时间、降低食欲、增强饱腹感、促进胰岛β细胞的增殖和刺激胰岛素分泌。
多囊卵巢综合征患者普遍存在抑郁、社交恐惧、焦虑、攻击性等心理问题，这种心理状态也与异常的肠脑轴相关。肠嗜铬细胞是一种特殊的肠道内分泌细胞，是神经递质5-羟色胺的主要来源，约95%的身体5-羟色胺分布在肠道；同样，超过50%的神经递质多巴胺的合成也在肠道。肠道菌群失衡会导致5-羟色胺和多巴胺分泌的改变，从而影响大脑发育、压力反应以及焦虑和抑郁等情绪行为。多囊卵巢综合征小鼠的5-羟色胺和多巴胺水平都明显低于正常小鼠。因此，多囊卵巢综合征患者所表现出的情绪障碍可能与肠脑轴的信息传递异常有关。
肠道菌群也可通过肠脑轴干扰宿主的免疫调节作用，全身70-80%的免疫细胞位于肠道。多囊卵巢综合征相关不孕症患者的外周血中辅助T细胞的比例（Th1/Th2）明显高于对照组，而Th1和Th2细胞失衡会导致卵母细胞质量差和排卵障碍，从而导致多囊卵巢综合征患者低受孕率和流产的风险增加。肠道菌群与辅助T细胞之间的平衡既相互依赖又相互制约，肠道菌群失衡与Th1/Th2比例失衡显著相关。
因此，肠道菌群可能通过肠脑轴调节多囊卵巢综合征患者的情绪和免疫。
多囊卵巢综合征的治疗
多囊卵巢综合征的病因尚未明确，临床表现多样化，因此治疗难度较大，主要是根据患者的年龄、需求和临床表现等采取不同的治疗措施，以缓解症状、解决生育问题和提高生活质量等。目前的治疗主要包括抗雄激素治疗、胰岛素增敏治疗或促排卵治疗；然而，这些治疗方案仍有许多的不足。由于肠道菌群在多囊卵巢综合征以及许多临床症状的发生中都可能发挥作用，以肠道菌群为靶点的治疗表现出巨大的潜力。
1、生活方式干预
生活方式干预应该成为多囊卵巢综合征治疗的首选，侧重于饮食、运动等方式，这些都可以影响肠道菌群的活动，从而调节宿主的代谢。
饮食的改变可以迅速改变肠道菌群的相对丰度和种类。多囊卵巢综合征患者必须严格控制饮食：高脂高糖的饮食会导致肠道菌群紊乱，增加肠道通透性、内毒素血症、高雄激素血症和排卵障碍；低升糖指数的食物可以使患者的排卵和月经周期更加规律，使代谢指标趋于正常。
运动可以改善多囊卵巢综合征患者的促卵泡激素、性激素结合球蛋白、总睾酮和雄激素水平，降低患者多毛症状评分。运动也可以通过提高肠道菌群的多样性而改善患者的代谢紊乱。建议患者以最大心率的60-80%进行有氧运动，每周至少4次，每次30分钟以上。
2、益生菌
益生菌是摄入足够数量能够对宿主健康产生有益作用的活性微生物，目前常用的益生菌包括乳酸菌和双歧杆菌。许多研究表明，益生菌可以将高脂饮食破坏的肠道菌群恢复到正常状态，同时可以显著改善脂肪肝小鼠的胰岛素抵抗、增加饱腹感、减少脂肪积累和降低炎症。因此，益生菌可能也可以用于改善多囊卵巢综合征的代谢异常及其它症状。
2017年，伊朗的一项随机双盲安慰剂对照试验发现，补充益生菌12周可以显著降低多囊卵巢综合征患者的BMI、降低血清胰岛素和血脂水平。
2018年，伊朗同一团队的另一项随机双盲安慰剂对照试验发现，补充益生菌可以显著增加多囊卵巢综合征患者血清性激素结合蛋白水平，降低血清总睾酮水平，降低患者的多毛症状评分以及改善患者的慢性炎症状态。
2018年的一项荟萃分析显示，益生菌可以降低多囊卵巢综合征患者的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平，从而降低患者的心血管疾病风险。
2019年，海南大学和内蒙古农业大学的研究人员发现，益生菌乳双歧杆菌可以通过肠脑轴调节多囊卵巢综合征患者性激素的分泌。
3、益生元
益生元是可以选择性的刺激肠道有益细菌的生长而促进宿主健康的一种不可消化的膳食成分，简单地说，就是益生菌的食物。益生元对不同的代谢性疾病都表现出有益作用，包括增加肠道有益细菌的数量、降低食欲、改善胰岛素抵抗等。
许多研究开始探讨益生元对多囊卵巢综合征的治疗作用。一项动物研究发现，补充益生元菊粉21天可以通过调节肠道菌群而改善多囊卵巢综合征小鼠的代谢和炎症状态，比如体重和睾酮水平显著降低、炎症因子的水平显著降低、卵巢多囊化状态得到改善。
4、粪菌移植
粪菌移植是将健康捐赠者的粪便移植到患者的肠道中，重建患者的肠道菌群而达到治疗疾病的目的。粪菌移植对于治疗艰难梭菌感染十分有效，有效率超过90%，且很少有副作用。粪菌移植也被用于治疗炎症性肠病、慢性便秘和一些非消化道疾病，比如代谢综合征。
目前还没有粪菌移植用于妇科疾病的临床报告，而一项在大鼠模型中进行的研究发现，粪菌移植可以显著改善多囊卵巢综合征大鼠的症状，包括雄激素水平降低、雌二醇和雌酮水平显著升高，卵巢功能恢复正常。粪菌移植可能成为未来治疗多囊卵巢综合征的一种重要的新方法。
总结
多囊卵巢综合征是一种内分泌和代谢综合征，病因复杂，发病机制尚不明确。近年来，随着肠道菌群与代谢性疾病的相关性成为研究热点，也为多囊卵巢综合征的病因和病理机制提供了新的思路。总的来说：
肠道菌群可能是多囊卵巢综合征发生发展的潜在致病因素。肠道菌群紊乱会导致多囊卵巢综合征的发生，而多囊卵巢综合征患者的胰岛素抵抗、性激素紊乱和肥胖又可能进一步影响患者的肠道菌群多样性和组成，形成恶性循环。
肠道菌群可能通过影响能量吸收、短链脂肪酸、脂多糖、胆汁酸代谢、肠道通透性和肠脑轴导致胰岛素抵抗、高雄激素血症、慢性炎症和代谢综合症病并促进多囊卵巢综合征的发生。
随着对肠道菌群在多囊卵巢综合征中的作用有了更好的理解，以肠道菌群为靶点的干预措施，比如生活方式干预、益生菌、益生元和粪菌移植等，可能成为未来的治疗新方案。
最后，我想说，重新平衡肠道菌群是逆转多囊卵巢综合征的重要一步。患者可以考虑从以下三个方面出发：第一，去除那些破坏肠道菌群的食物和药物，高脂高糖高度加工的食品应该尽量避免，抗生素和非甾体类消炎药等能不用就不用；第二，重新引入肠道中减少的那些有益微生物，重建肠道菌群平衡，可以补充一些高质量的益生菌和适当吃一些发酵食品；第三，就是好好喂养这些有益细菌了，我们补充的益生菌算是在肠道“花园”里播下的“种子”，它们需要“肥料”才能生长，益生元就是最好的“肥料”，我们可以多补充一些富含膳食纤维的食物来帮助益生菌的生长。
参考文献：
Zhao, X., et al. (2020). "Exploration of the Relationship Between Gut Microbiota and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): a Review." Geburtshilfe Frauenheilkd 80(2): 161-171.
Yurtdas, G. and Y. Akdevelioglu (2019). "A New Approach to Polycystic Ovary Syndrome: The Gut Microbiota." J Am Coll Nutr: 1-12.