奥美拉唑等质子泵抑制剂伤菌又伤身，使用需谨慎
有胃病的人大概都知道奥美拉唑，因为它是一种对于缓解胃痛来说非常好的药物，许多人在胃痛的时候都会吃奥美拉唑。当胃酸反流、胃痛的时候，几片奥美拉唑总能起到帮助。奥美拉唑是全球第一个上市的质子泵抑制剂类药物，能够有效的抑制胃黏膜壁质子泵，持续抑制胃酸的分泌。这类药物已经成为许多家庭的常备药，胃不舒服时就会服几片。今天我们要探讨的就是质子泵抑制剂。
质子泵抑制剂是目前世界上最广泛使用和过度使用的药物之一。它是继H2受体阻断剂后的一类重要的抑酸药物，也是目前抑制胃酸分泌作用最强的药物，包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。质子泵抑制剂是胃酸相关疾病的首选治疗药物，比如胃出血、消化性溃疡、胃食管反流、糜烂性食管炎和某些消化不良。
在过去的几十年里，质子泵抑制剂的使用不断增加，一方面与其疗效和被批准的临床适应症发病率高有关，另一方面与其不恰当的过度使用有关。无论是在医院还是门诊，质子泵抑制剂的不恰当使用发生率估计为50%。此外，质子泵抑制剂的价格相对低廉和易获得性增加了非处方购买的可获得性，这进一步导致了质子泵抑制剂的使用不断增加。
随着质子泵抑制剂使用量的增加，人们越来越关注与质子泵抑制剂相关的潜在长期不良后果。关注质子泵抑制剂相关不良事件的研究正在整个医学界引起关注，并引起了患者的关注。
已批准的质子泵抑制剂的临床适应症
质子泵抑制剂已被证明对多种疾病有效，美国食品和药物管理局批准将质子泵抑制剂用于下列临床适应症：
治疗糜烂性食管炎；
治疗胃食管反流病；
降低非甾体类抗炎药引起胃溃疡的风险；
联合抗生素根除幽门螺旋杆菌；
卓艾综合征，又叫胃泌素瘤；
消化性溃疡的短期治疗和维持治疗。
质子泵抑制剂破坏肠道菌群
我们知道，胃酸是我们抵御通过口腔进入人体的有害细菌的主要防御手段之一。质子泵抑制剂主要通过其抑制胃酸分泌的作用而广泛应用于胃肠病学的临床实践，然而其对胃酸分泌的抑制可能改变胃肠道的pH值，从而导致一些原本不适合生存的肠道有害细菌大量繁殖，使得胃肠道各个部分的菌群发生变化，导致菌群失调，这反过来又会促进某些胃肠道疾病的发生。此外，质子泵抑制剂导致的胃酸减少也有利于口腔细菌进入下消化道生存和迁移，可能建立促炎症的微环境。
在一个肠道菌群研究备受关注的时代，确定药物对肠道菌群组成的影响对于评估药物的安全性是至关重要的。肠道菌群在人体的代谢、营养、生理、防御和免疫等过程中起着关键作用，其组成与个体的健康和疾病密切相关。肠道菌群平衡的改变，即菌群失调可以促进和影响许多肠道和肠道外疾病的发生。质子泵抑制剂所导致的菌群失调也可能对人体健康产生深远影响。
质子泵抑制剂治疗相关的不良事件
质子泵抑制剂是广泛用于降低胃酸的药物。虽然它们通常被认为是安全的，但是许多观察性研究报告了长期使用质子泵抑制剂相关的重大副作用，比如骨质疏松相关的骨折、维生素B12缺乏、肾脏疾病或感染，特别是肺部和消化道感染。质子泵抑制剂通过减少胃酸的分泌，促进肠道有害细菌的生长，增加细菌的移位，破坏肠道菌群，削弱免疫系统。
下面我们就来看看最近几年的一些研究报道的质子泵抑制剂使用相关的不良事件。
感染
肺炎
社区获得性肺炎是发病率、死亡率和医疗支出的重要原因之一。2004年，荷兰的一项大规模的基于人群的队列研究分析表明，质子泵抑制剂的使用增加了社区获得性肺炎的风险。质子泵抑制剂的使用也与院内感染性肺炎的风险增加有关。2014年，美国的一项包含26项研究的荟萃分析报告称，质子泵抑制剂的使用使社区获得性肺炎的患病风险增加了1.49倍，因此，质子泵抑制剂治疗被认为是社区获得性肺炎而住院的危险因素之一。
艰难梭菌感染
艰难梭菌感染是感染性腹泻最常见的病因之一。艰难梭菌感染与较高的死亡率有关，自2000年以来，艰难梭菌的感染率显著增加。此外，多达30%的艰难梭菌感染患者出现复发，复发的艰难梭菌感染者的死亡风险明显增加。
质子泵抑制剂虽然不会对结肠的pH值造成影响，但是对肠道菌群组成和多样性有显著影响。使用质子泵抑制剂的个体口腔中的细菌和肠道中的潜在致病菌显著增加，因此，质子泵抑制剂可能容易导致艰难梭菌感染和其它肠道感染。
观察性研究报告显示，使用质子泵抑制剂的个体，社区获得性艰难梭菌感染和医院内艰难梭菌感染的风险都增加了。在排除了并发症、年龄和抗生素使用等干扰因素后，每日使用质子泵抑制剂的个体，艰难梭菌感染的风险增加1.74倍；而更频繁使用质子泵抑制剂的个体，风险增加2.36倍。
其它肠道感染
肠道菌群的变化也可能使个体易受其它肠道感染。更重要的是，pH <4时的胃酸具有很强的杀菌作用，这在抵御我们摄入的微生物引起的肠道感染方面起着至关重要的作用。例如，沙门氏菌、弯曲杆菌和鞭毛虫等是对酸敏感的微生物，在pH <3时不能存活。
2011年，美国的一项系统性回顾报告称，使用质子泵抑制剂的个体发生肠道感染的风险增加。2018年，沙特阿拉伯等国的一项荟萃分析报告了相似的数据，使用质子泵抑制剂的个体沙门氏菌感染的风险增加4.84倍，弯曲杆菌感染的风险增加5.09倍。
自发性细菌性腹膜炎
自发性细菌性腹膜炎是腹水中的一种细菌感染，是在没有腹腔内临近器官直接细菌感染来源（如肠穿孔、肠脓肿）的情况下发生于腹腔的感染。自发性细菌性腹膜炎是肝硬化患者最常见的感染性并发症。尽管早期诊断和治疗水平的提高，大大降低了自发性细菌性腹膜炎相关的死亡率，但是仍然很高，约为20%左右。
一些观察性研究发现，接受质子泵抑制剂治疗的肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎的风险增加。2014年，韩国的一项包括肝硬化和腹水患者的大型队列研究发现，质子泵抑制剂的使用是自发性细菌性腹膜炎的独立风险因素之一。2015年，来自中国的研究团队对包括8000多名肝硬化和腹水患者在内的17项观察性研究的荟萃分析表明，质子泵抑制剂的使用使自发性细菌性腹膜炎的风险增加了约2倍。质子泵抑制剂的使用也与细菌感染的总体风险增加有关。
小肠细菌过度生长
质子泵抑制剂的使用导致胃和邻近胃的小肠部分的pH值升高，从而导致一些本不适宜生长的细菌生长起来。因此，质子泵抑制剂的使用可能与小肠细菌过度生长有关，小肠细菌数量的增加导致过度发酵，从而导致各种临床症状，包括腹胀和腹泻。在一些不明原因的胃肠道症状患者中，质子泵抑制剂被发现是小肠细菌过度生长的一个风险因素。2013年的一项荟萃分析报告称，小肠细菌过度生长与质子泵抑制剂的使用有关。
微量营养素缺乏
许多营养物质的消化和吸收需要正常的胃酸环境。质子泵抑制剂的使用抑制胃酸的分泌也可能会干扰一些重要的微量营养素的吸收，而微量营养素缺乏可能会导致严重的并发症。贫血就与质子泵抑制剂的使用有关，因为质子泵抑制剂会减少铁和维生素B12的吸收。此外，质子泵抑制剂治疗也被报道与钙吸收减少有关。
质子泵抑制剂的使用也与低镁血症有关。2014年，韩国的研究人员对包括115455名患者在内的九项研究进行的荟萃分析发现，使用质子泵抑制剂的患者发生低镁血症的风险显著增加。低镁血症与致命性的室性心律失常有关，可能导致猝死，因此，使用质子泵抑制剂之前应该测量镁的水平，并在治疗期间对其进行监测。
痴呆
一些研究表明，使用质子泵抑制剂的个体发生痴呆的风险显著增加。质子泵抑制剂使用导致痴呆的可能机制包括：维生素B12的吸收减少，这会导致认知能力下降；可能影响小胶质细胞溶酶体内的pH值，从而减少β-淀粉样蛋白的降解；增加参与β-淀粉样蛋白生成的关键酶BACE-1酶的活性而增加其积累。
2015年，德国的一项研究发现，质子泵抑制剂的使用使痴呆的发生风险增加了38%。2016年，同样是来自德国的另一项在73000多名75岁以上的患者中进行的前瞻性研究表明，定期使用质子泵抑制剂和偶尔使用质子泵抑制剂使痴呆的风险分别增加了44%和16%。
骨质疏松和骨折
观察性研究表明，使用质子泵抑制剂的个体发生骨折和骨质疏松的风险增加。质子泵抑制剂相关的骨折和骨质疏松症的可能机制是，质子泵抑制剂的使用使肠道pH升高，导致钙的吸收减少，随后导致甲状旁腺功能亢进以及破骨细胞介导的骨质吸收增加，最终导致骨质疏松。
2013年，意大利的一项超过1000人的队列研究发现，使用质子泵抑制剂的个体具有较低的松质骨密度。2014年，我国的一项研究发现，长期使用质子泵抑制剂会增加髋骨、腕骨和脊骨骨折的风险，而且质子泵抑制剂的使用疗程越长、剂量越大，骨折的风险也越高。
心血管疾病
质子泵抑制剂和抗血小板药物氯吡格雷是由同一种细胞色素P450同工酶所代谢的，因此当两者联合治疗时可能降低氯吡格雷的抗血小板作用，而在这些情况下，质子泵抑制剂可能增加心血管事件的风险。一些体外研究确实表明，质子泵抑制剂会部分干扰氯吡格雷的抗血小板作用。不过，目前还没有关于质子泵抑制剂的使用会增加心血管疾病风险的数据。
肾病
20世纪90年代以来，许多病例报告提示质子泵抑制剂可引起急性间质性肾炎和急性肾病。2016年，澳大利亚等国的研究人员对24万多名患者进行的回顾性研究分析表明，质子泵抑制剂可导致慢性肾病风险增加17%。关于质子泵抑制剂的使用增加慢性肾病风险的机制目前尚不清楚。
与质子泵抑制剂使用相关的死亡率
与质子泵抑制剂使用相关的死亡率数据较少，大多是来自与质子泵抑制剂使用相关的不良事件相关的超额死亡率。
肝硬化患者与质子泵抑制剂的使用
一项前瞻性研究和一项观察性研究表明，接受质子泵抑制剂治疗的肝硬化患者死亡风险增加。2015年，德国的一项涉及270多名肝硬化患者的前瞻性研究发现，质子泵抑制剂治疗与较高的终末期肝病评分、较多的肝腹水以及两倍以上的死亡风险相关。2018年，台湾的一项观察性研究发现，使用质子泵抑制剂的个体，轻微肝性脑病的发生率更高，总的生存率更低。
化脓性肝脓肿和质子泵抑制剂的使用
2018年，德国的一项包括181例化脓性肝脓肿的回顾性研究发现，接受质子泵抑制剂治疗的患者的死亡率明显高于未接受质子泵抑制剂治疗的患者。
使用质子泵抑制剂的老年患者的死亡率
少数小型的回顾性研究表明，出院或长期住院的老年患者中，质子泵抑制剂相关的一年死亡风险升高。2017年，一项大型纵向观察性研究报告称，质子泵抑制剂的使用与死亡风险增加之间存在关联。这项研究的主要局限性在于，它是一项观察性研究，没有关于死亡原因的信息。而2019年，对同一数据的另一项研究表明，与质子泵抑制剂相关的死亡率增加主要是由于心血管疾病、慢性肾病和上消化道肿瘤。
结论
质子泵抑制剂的发现是上个世纪在治疗与胃酸有关的疾病方面最重要的进展之一，因为这类疾病非常普遍，并且与高住院率和死亡率有关。不可否认，奥美拉唑等质子泵抑制剂的使用，确实导致了与胃酸相关的疾病的发病率和死亡率的明显下降。除了质子泵抑制剂的疗效外，其传统认为的安全性和相对低廉的价格，使其在全球临床应用中呈指数级增长。人们也因此形成一种错误的观点，认为质子泵抑制剂应该与任何其它口服治疗一起吃，以“保护”我们的胃，这因此也导致了质子泵抑制剂的过度使用。
正如抗生素曾经被人们追捧一样，抗生素的滥用终究让我们开始为之承担后果。超过25年的临床应用之后，质子泵抑制剂相关的不良事件也终于成为一个热门话题。
实际上，在奥美拉唑临床应用后不久，基于大鼠实验数据和一些观察性研究，质子泵抑制剂和胃癌之间的潜在联系曾引起了一些关注。然而，由于缺乏强有力的数据和缺乏新的证据而消除了这种恐惧。
然而，在过去几年中，越来越多的研究报告开始关注质子泵抑制剂与可能增加的严重不良事件和死亡风险之间的关系。一些与质子泵抑制剂治疗相关的不良事件，比如肺炎、艰难梭菌感染、自发性细菌性腹膜炎、心血管疾病、肾病或低镁血症等等，可能导致死亡，特别是老年患者和伴有严重并发症的患者。最近，其它一些研究报告了使用质子泵抑制剂的患者，特别是老年患者和肝硬化患者的死亡风险增加。
虽然这大多是基于观察性的研究，我们还需要更深入的研究来证实。但是，抗生素滥用所造成的后果应该给我们敲响警钟，抗生素的滥用导致超级细菌的出现以及越来越多的慢性健康问题。目前抗生素已被列为处方药，以规范人们安全用药，避免滥用抗生素产生耐药性；2020年1月1日起，饲料中也全面禁止添加抗生素。特别是随着最近越来越多的研究表明肠道菌群在我们的健康中的重要作用，抗生素的危害更是引人关注。
同样，质子泵抑制剂主要通过抑制胃酸分泌而发挥作用，胃酸是我们抵御通过口腔进入人体的有害细菌的主要防御手段之一。质子泵抑制剂能够将胃部原本不适宜细菌生存的酸性环境变成细菌生长繁殖的好地方，从而可能破坏我们体内的菌群平衡，导致菌群失调。长期使用质子泵抑制剂对肠道菌群的破坏也可能为我们未来的身心健康留下隐患。
虽然目前的证据还不足以让我们直接否定质子泵抑制剂，但是现在的研究数据，哪怕只是观察性研究的数据，都应该引起足够的重视，我们不应该只关心质子泵抑制剂所带来的益处，更应该真正关心它们可能带来的危害。不管怎样，首先我们应该提倡更负责任的处方习惯，将质子泵抑制剂的过度使用降至最低。
与抗生素一样，如无必要，坚决不用。对于没有任何临床适应症的患者，应该停止服用质子泵抑制剂。对于有临床适应症的患者，应该谨慎使用。我们不应该忽视质子泵抑制剂对肠道菌群进而对肠道造成的可能伤害。适当补充益生菌和健康的饮食习惯有助于防止质子泵抑制剂治疗所导致的菌群失调。
质子泵抑制剂只是在掩盖我们的症状，长期使用破坏菌群平衡，菌群的破坏又可能进一步破坏我们的肠道健康，形成恶性循环，甚至对我们身体其它部位的健康造成影响。长期使用质子泵抑制剂来抑制胃酸的分泌，还会影响营养物质的消化和吸收，势必也会影响身体各个器官系统的正常功能。胃肠道的问题不应该是通过像质子泵抑制剂一类的药物来掩盖，胃肠道问题的根源与肠道菌群失调密切相关，我们应该通过健康的饮食习惯和生活习惯来养好我们的肠道细菌，这才是解决胃肠道问题的关键和对胃肠道最好的保养。
参考文献：
Bruno, G., et al. (2019). Proton pump inhibitors and dysbiosis: Current knowledge and aspects to be clarified. World J Gastroenterol 25, 2706-2719.
Lanas-Gimeno, A., et al. (2019). Proton pump inhibitors, adverse events and increased risk of mortality. Expert Opin Drug Saf 18, 1043-1053.