难治性肺炎症状扑朔迷离，宫颈癌复发？……结节空洞、相连支气管截断征说明什么？如何从解剖及病理角度探源...
引言
肺炎型肺癌是一种临床上少见的肺癌表现形式，其在临床表现为上千毫升大量的泡沫痰，以及影像学上实变区周围或远离实变区的磨玻璃影。病变后期常为多种影像学形式的病灶混合，包括实变、磨玻璃、多发结节及囊腔。确诊需要尽早行肺部穿刺活检。切勿待病情加重至呼吸衰竭丧失诊断机会。分享的该病例为43岁女性患者，前期治疗28天疗效不佳，并出现呼吸困难逐渐加重，伴口唇发绀症状，外院及我院急诊科均考虑为细菌合并真菌感染。收治该患者后，我团队从解剖及病理角度入手，对患者病情的判断逐渐明朗化。难治性肺炎往往症状扑朔迷离，诊断思路很重要，该病例提示我们，临床上遇到该类肺部病变，须从感染性和非感染性疾病来综合考虑，思路不能仅仅局限于感染，同时也要从解剖及病理的角度上寻求真相。
患者因咳嗽、咳痰8个月，呼吸困难1月余入院，前后辗转经历三次诊断治疗，28天治疗效果不佳，细菌合并真菌感染是主因？
该患为43岁的女性，湖南省衡阳市人，2017年4月20日因主诉「咳嗽、咳痰8个月，呼吸困难1月余」入住我院呼吸科。患者于2016年8月无明显诱因出现阵发性咳嗽，咳黄色浓痰，量不多，无发热、盗汗、胸闷气促。自行购买消炎药服用后，症状有所改善。2017年1月，一次受凉后，患者咳嗽、咳痰症状加重，为白色泡沫，量较多，约750ml/d，偶有痰中带血丝，间歇发热，体温最高38.5℃，无畏寒和寒战。当地医院给予哌拉西林舒巴坦及左氧氟沙星抗感染治疗7天，发热、咯血症状有所好转，但咳嗽、咳痰症状无好转。2017年3月，咳嗽、咳痰情况明显加重，咳黄色泡沫痰，量约1500ml/d。外院予以四联抗结核治疗15天无明显好转。此后，患者出现呼吸困难，并逐渐加重，有口唇发绀症状。急诊科考虑为细菌合并真菌感染，予以拉氧头孢及氟康唑治疗6天，但患者呼吸困难并无好转。患者起病以来，二便正常，体重近1个月下降3kg。
患者入院以来，我们首先对其既往史进行了解。患者平时体健，无乙型肝炎病史，无艾滋病病史及密切接触史，无结核病病史及密切接触史。但曾于2014年12月因「宫颈癌」行「子宫卵巢淋巴结清扫术」，无药物过敏。个人史无特殊。
体格检查情况如下：
实验室检查情况如下：
图1：患者肺部CT
回顾患者的治疗和用药过程，首次治疗为7天，哌拉西林舒巴坦及左氧氟沙星抗感染治疗；第二次治疗为15天，四联抗结核治疗；第三次治疗为6天，拉氧头孢及氟康唑治疗。为何患者病情无好转？说明什么？
细菌合并真菌感染的诊断是否准确？……对比抗结核及抗真菌治疗的前后影像学，应作如何诊断分析？非感染性疾病可能性大吗？
团队对该患者进行了临床分析，首先回顾病例特点：1.中年女性，慢性病程；2.咳嗽、咳痰8个月，咳大量泡沫痰；3.双下肺可闻及少量湿啰音；4.血常规WBC、PCT轻度升高；5.肺部影像学表现为多发实变、结节、囊腔；6.抗细菌、抗真菌及抗结核治疗病变进展。
根据患者的病例特点提示我们，其为慢性病程，病变仅仅局限于肺部，感染指标无明显升高，抗感染治疗均效果欠佳（图2）。这说明我们还需要鉴别感染性和非感染性疾病。
图2：治疗前后（分别为抗结核及抗真菌治疗）
1、感染性疾病？首先，各项检查基本排除患者为继发性肺部感染性病变，如脓毒症和邻近器官感染。如果是原发肺部感染，抗感染治疗效果欠佳，需要考虑以下几个问题：抗生素使用是否违反原则？疗程是否足够？血药浓度是否达到？细菌有无耐药等等；还需要考虑特殊病原体，如非结核分枝杆菌感染。但是，目前依据不足。
2、非感染性疾病？从影像学上入手可分为3类[1]，该患者以肺实质受累为主，抗感染治疗后体温正常，结合其病程长、血管炎指标阴性、结缔组织指标等均为阴性，我团队考虑其是否为恶性肿瘤？需要继续完善肿瘤标志物、支气管镜等检查，必要时在患者能耐受的情况下经皮肺穿刺活检。
第一类：隐源性机化性肺炎。患者临床表现为咳嗽、呼吸困难，抗感染治疗效果欠佳，可伴有体重持续降低、乏力等。影像学为双侧或单侧的实变影，亦可表现为结节影。接近半数病变沿胸膜下或支气管周围分布，磨玻璃可表现为反晕征。
支持点：慢性病程，咳嗽咳痰为主，影像学有肺部实变、结节、磨玻璃影。抗感染治疗过程中仍有病变进展。
不支持点：患者病变广泛，咳嗽咳大量泡沫痰，肿瘤标志物阳性，纵隔淋巴结肿大。病变无游走倾向，且分布上胸膜下基本没有病变。
第二类：继发性血管炎。ANCA相关性血管炎多见，包括肉芽肿性多血管炎，EGPA及显微镜下多血管炎。血管炎的临床表现主要为多系统损害，呼吸道症状有咳嗽、气促、咯血为主要表现。影像学一般为双肺弥漫性病变。
不支持点：大量泡沫痰，多次复查ANCA为阴性，且肺部CT有实变，纵隔淋巴结肿大。
第三类：肺癌。肺癌是目前发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，好发于中老年吸烟男性，但近年非吸烟女性较前发病明显增加。有一类影像学类似肺炎的肺癌称为肺炎型肺癌。肺炎型肺癌好发于女性，占原发肺肿瘤的1.5%～6.5%，它是周围型肺癌的一种特殊表现形式，多见于腺癌，是浸润性黏液腺癌的一种形式，肺炎型肺癌又分为中央型、周围型及弥漫型。病理诊断属于分化好的肺癌，起源于肺泡上皮细胞，沿肺泡间隔向远端发展。临床表现无特异性，影像学表现缺乏常见的肿块征像，而是一种炎性反应型或实变型肺癌的影像描述形式，可发生于任何年龄段、男女发病率相似、常见于非吸烟者[2,3]。
支气管镜检查后可见泡沫样分泌物，肺部CT引导下穿刺病理结果说明什么？……诊断支气管肺癌和Ⅰ型呼吸衰竭手术后状态的依据为何？
随后，我团队对该患者进行了进一步检查、诊治过程及随访。首先进一步完善了支气管镜检查，提示双侧支气管腔通畅，未见新生物。可见泡沫样分泌物（图3）。根据其病史及影像学分析，我团队考虑该患者肺癌可能性大，遂在患者高浓度给氧情况下完善肺穿刺活检。肺部CT引导下穿刺病理结果：（肺部）高-中分化腺癌（图4），原发可能性大。免疫组化结果：Napsin A（-）， Ki67（50%）， TTF（-），MUC5AC（+），CA12-5（-），EML-ALK（-），GATA3（-）；分子病理结果：EGFR基因18、19、20、21号外显子序列无突变。
图3、图4
对该患者的治疗过程如下：
入院后，分别予以哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、亚胺培南西司他丁钠，联合伏立康唑抗真菌治疗。患者痰量由1600ml/d增至2200ml/d，咳嗽仍无明显好转。复查肺部CT（2017年4月26日）部分病变新见空洞形成，右下肺病变较前增大。患者抗感染治疗后仍有呼吸困难、咳嗽咳痰，不能平卧。氧合指数小于100。在明确诊断支气管肺癌后，我团队和家属沟通患者一般状况难以耐受化疗，同时驱动基因阴性，靶向药物疗效不确切，预后极差。家属要求放弃治疗出院。
最后诊断及诊断依据：
（一）诊断
1、原发性支气管肺癌（高-中分化腺癌，双肺、纵隔淋巴结转移，Ⅳ期，EGFR、ALK-EML4阴性）
2、手术后状态（宫颈癌术后）
（二）诊断依据
中年女性，病程8个月，咳大量泡沫痰；双下肺可闻及少量湿啰音；血常规白细胞、PCT轻度升高；肺部影像学表现为多发实变、结节、囊腔；抗细菌、抗真菌及抗结核治疗病变进展。CT引导下穿刺病理结果：（肺部）高-中分化腺癌。
针对该病例，我团队进行了MDT多学科讨论。各科室意见如下：
1、放射科认为，该患者的肺炎型肺癌影像学特点为，病变广泛，累及两肺多个肺叶，以肺下叶为主；实变区密度较低，增强后无明显强化；实变区可见支气管充气征，支气管僵直、管腔狭窄；实变区周围或远离实变区见磨玻璃影；病变后期常为多形式病灶混合，包括实变、磨玻璃、多发结节及囊腔。
如何判断是肿瘤还是非肿瘤性？哪些地方可以看出肺癌？放射科认为，急进性大量黏液痰、弥漫型病变支持肺癌。其次，支气管征象与肿瘤病变之间的关系非常重要。弥漫性病变中有很多小结节，中间有空洞，与结节相连的支气管有「截断征」，尤其在中肺的结节中比较明显。炎性结节不会导致支气管的截断。骨窗判断有无骨质破坏。同时要在病理学改变的基础之上来理解影像学的变化（图3）。转移性病变多和支气管无关，同时很少形成空洞，只有子宫内膜癌及卵巢癌多见。而鳞癌一般不发生肺内转移。该患既往有宫颈癌病史，因此不考虑癌症复发导致的肺转移。
图3：浸润型黏液腺癌的影像学基础
2、感染科认为，针对该患者情况，感染科及基层医院医生最主要是需要识别究竟是感染还是非感染性疾病？应从以下三方面考虑：定性、定位、定因。首先，定性中，病史很重要，是长程还是短程？8个月的病程感染性疾病不能排除，但可排除病毒、细菌感染。其他病原体中要考虑结核、非结核分枝杆菌培养。真菌感染也需要高度怀疑，不典型病原体一般需要组织培养才能确诊。寄生虫感染中，湖南地区最常见的是肺吸虫及钩体病，均不符合。因此，当能够排除这些非感染性疾病后，我们应及时邀请专科医生进行会诊，以辅助诊断。该患者的病变定位在肺部。
3、病理科认为，肺炎型肺癌的病理基础为细支气管肺泡癌，但这种分类在目前肺癌的国际分类中已经取消。目前归为以下三种类型[4]：原位腺癌、微浸润腺癌和浸润型腺癌。该患者的最终病理诊断为浸润型黏液腺癌，属于浸润型腺癌的变异型。众所周知，腺癌细胞均来源于Ⅱ型肺泡上皮细胞，而该腺癌部分来源于终末细支气管的杯状细胞，因此可产生大量黏液，临床较为少见。此外，病理中Napsin A和TTF两个肺癌特异性免疫标记物均为阴性。分子遗传学标记的特点是K-RAS突变比例占75%以上，而EGFR突变仅占5%。以上均为浸润型黏液腺癌的特点。
对该病例，我团队的经验与体会如下：
1、肺炎型肺癌是一种临床上少见的肺癌表现形式，其在临床表现上有上千毫升大量的泡沫痰，以及影像学上实变区周围或远离实变区见磨玻璃影；病变后期常为多形式病灶混合，包括实变、磨玻璃、多发结节及囊腔。确诊需要尽早行肺部穿刺活检。切勿待病情加重后丧失诊断机会。
2、临床上遇到该类肺部病变，需从感染性和非感染性疾病来综合考虑，思路不能仅仅局限于感染，同时要从解剖及病理的角度上寻求真相。
参考文献 （可上下滑动浏览）
[1] 发热伴肺部阴影鉴别诊断专家共识组.发热伴肺部阴影鉴别诊断专家共识.中华结核和呼吸杂志，2016，39（3）：169-176.
缩略词：
作者简介
胡成平
一级主任医师、首届湘雅名医、博士生/后导师，中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科教授，中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任，湖南省呼吸疾病质量控制中心主任，中华医学会呼吸病学分会常委，中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，中国医师协会呼吸医师分会常委，湖南省医师协会呼吸医师分会会长，湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委，湖南多学科协作肺癌诊治联盟主任委员，湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前主任委员 ，湖南省医学会呼吸分会前任主委。
安健
中南大学湘雅医院呼吸内科主治医师，医学博士；主持湖南省及国家青年自然科学基金各一项，参与多项国家级课题、国内与国际多中心临床试验。以第一或通讯作者发表SCI论文6篇。学术任职：中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心成员；湖南省健康管理学会呼吸慢病健康管理专业委员会委员兼秘书；湖南省肺癌早诊联盟委员；中国肺癌防治联盟肺癌学组委员；中国医师协会呼吸分会外事委员会委员。
本文完
采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry