规范HFrEF的药物治疗——RAAS抑制剂与MRA
心衰是多种原因导致的心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。对于大多数射血分数降低的心衰（HFrEF）患者而言，从确诊为心衰起便应进行基于四类基础药物的治疗方案，包括钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）。那么，HFrEF患者该如何规范应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂和MRA。在第31届长城心脏病学会议（GW-ICC 2020）虚拟会议上，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的金玮教授对此进行了解答。
心衰治疗历史的变迁
1.从洋地黄到神经内分泌抑制剂
近几十年来，心衰的治疗理念经历了三个重要阶段。20世纪70年代以前为解剖学阶段，此时认为心衰是心肌收缩力减弱的结果，治疗的核心为洋地黄及利尿剂。20世纪70年代到90年代为血液动力学阶段，治疗核心为血管扩张剂及非洋地黄正性肌力药物。20世纪90年代以来，从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质，从强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌拮抗剂。
2.心衰神经内分泌学说
心衰发生发展的基础是心室重塑，在初始心肌损伤后，多种内源性神经内分泌系统和细胞因子被激活。神经内分泌细胞因子的长期、慢性激活促进心室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化；后者又进一步激活神经内分泌细胞因子，形成恶性循环。
RAAS抑制剂
1.ACEI/ARB
1995年，首部心衰指南已确立了血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的基石地位。之后，指南推荐血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可用于不耐受ACEI的心衰患者，确立了ARB在心衰中的治疗地位。
2.新型RAAS抑制剂：ARNI
PARADIGM-HF研究是首个评估ARNI改善HFrEF患者发病率及死亡率的研究。研究共纳入了47个国家985个中心的8442例患者（NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤40%）。中位随访27个月显示，与依那普利组患者相比，ARNI可降低心血管死亡或心衰住院的风险20%，心血管死亡风险20%，心衰住院风险21%，全因死亡风险16%，心脏猝死风险20%，且安全性相对较好。
该研究发布后，改写了欧美指南。《中国心衰诊断与治疗指南2018》同样给出了相应的推荐，如下表。
慢性HFrEF患者的药物治疗推荐
小贴士：
ARNI的使用方法：
➤由服用ACEI/ARB转为ARNI前血压需稳定，并停用ACEI 36h；
➤小剂量开始，每2~4周剂量加倍，直至目标剂量；
➤中度肝损伤、≥75岁患者起始剂量要小；
➤起始治疗和剂量调整后应监测血压、肾功能和血钾；
➤未使用ACEI或ARB患者，如血压耐受首选ARNI有效，但需审慎
TRANSITION研究和PIONEER-HF研究均纳入了因急性失代偿性心力衰竭（ADHF）入院的患者，血流动力学稳定后启始使用ARNI。这两项研究均提示，在院内尽早启用沙库巴曲/缬沙坦可为患者带来更多的临床获益。
基于充分的医学证据，在临床实践中，沙库巴曲/缬沙坦的使用率显著提高：
➤PIONEER-HF试验：ADHF院内起始一线首选；
➤TRANSITION研究：心衰出院前起始，安全可耐受；
➤EVALUATE-HF研究和PROVE-HF研究：慢性心衰稳定期门诊维持治疗，逆转重构，改善预后。
此外，值得注意的是，在临床上使用ARNI时，要注意患者的肾功能、电解质、血压等各方面的情况。
3.慢性HFrEF患者的药物治疗推荐
慢性HFrEF患者药物治疗推荐
➤慢性HFrEF患者出现急性失代偿，如无血流动力学不稳定或禁忌证，可继续原有优化药物治疗方案，包括ACEI/ARB/ARNI ，但可适当调整用量；
➤血流动力学不稳定（收缩压<85mmHg），血钾>5.5mmol/L或严重肾功能不全时应停用；
➤血流动力学稳定，应给予改善心衰预后的药物。
醛固酮受体拮抗剂
1.作用机制
➤醛固酮是一种盐皮质激素受体拮抗剂，可促进肾远曲小管对钠离子、氯离子的重吸收；增加钾离子、氢离子的排出，具有明显的潴钠、排钾作用；
➤除经典的潴钠、排钾作用外，醛固酮可促进炎症、心肌纤维化及重构等一系列病理生理过程。
2.心衰患者为什么要进行MRA治疗？
研究显示，慢性心衰患者的血浆醛固酮水平显著升高，且其与心衰严重程度密切相关。
多项研究证实，患者存在醛固酮逃逸的现象。因此，对于慢性HFrEF患者，仅服用ACEI/ARB/ARNI是不够的，MRA的应用也是必要的。
知识链接：
（1）醛固酮逃避或失效（aldosterone escape）
➤醛固酮逃避或失效（aldosterone escape）是指醛固酮部分生理效应消失，是一种保护性、对患者有利的过程，侧重于醛固酮的保钠、排钾作用。
➤具体表现：无论是内源性或外源性醛固酮升高，早期均能使肾远曲小管对钠重吸收增加，尿钠减少，引起水钠潴留，但人体会对这种改变做出反应，一些排钠、利尿的激素合成和释放增加，从而恢复钠平衡和容量稳定。
（2）醛固酮逃逸
➤醛固酮逃逸（aldosterone breakthrough）是指应用ACEI或ARB后，醛固酮合成量不能相应地被抑制，是一种对治疗不利的过程，侧重强调醛固酮保钠、排钾之外的作用。
➤具体表现：在采用ACEI或ARB治疗慢性心衰、高血压等疾病的过程中，血浆醛固酮在短期内下降，但长期治疗后，即使是高剂量仍可能出现血浆醛固酮水平升高。
3. MRA简介
（1）第一代MRA药物——螺内酯
➤螺内酯是一种非选择性甾体类醛固酮受体拮抗剂，化学结构与醛固酮相近，竞争性拮抗醛固酮受体，抑制K-/Na+交换，起到保钾、利尿作用；
➤现有研究认为，螺内酯对醛固酮抑制作用显著，可减少醛固酮引起的心肌纤维化及Mg2+排出；
➤局限性：利尿效果较差（仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用）；具有抗性激素的副作用，使患者体内黄体酮、睾酮等性激素的水平下降，导致男性出现女性化第二性征或勃起障碍，女性出现毛发变粗、月经失调、性欲降低等。
RALES随机双盲对照研究纳入了1663例严重心衰（NYHA Ⅲ-Ⅳ级）且LVEF≤35%的患者。患者接受ACEI（95%）、β受体阻滞剂（11%）、利尿剂、地高辛（72%）治疗。平均随访24个月显示，在标准治疗基础上，加用螺内酯降低HFrEF患者的发病率和死亡率。
（2）第二代MRA药物——依普利酮
➤依普利酮是一种选择性甾体类醛固酮受体拮抗剂，作用机制与螺内酯基本一致， 可阻止醛固酮与盐皮质激素受体结合，抑制醛固酮受体复合物形成及由此所诱导的一系列病理生理过程；
➤与螺内酯相比，其对盐皮质激素受体的选择性提高，对雄激素及黄体酮受体的亲和力较低，具有减轻抗雌激素和雄激素副作用的优点；
➤局限性：对盐皮质激素受体的亲和力较低，对抑制醛固酮逃逸的作用相对较弱，长期需加大剂量或联用；无法克服甾体类固有的副作用（内分泌紊乱）。
EPHESUS随机对照临床试验入选6642例高危心衰患者（急性心梗后3-14d，LVEF≤40%），NYHA -VI级。中位随访16个月显示，依普利酮可显著降低心梗后HFrEF患者的死亡及心血管住院风险。
EMPHASIS-HF研究显示，在标准治疗基础上，依普利酮可显著降低HFrEF患者的死亡及住院风险。
（3）第三代MRA药物——非奈利酮
➤非奈利酮（Finerenone）是新一代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，对盐皮质激素受体具有更高的选择性亲和力；
➤非奈利酮对雄激素、糖皮质激素、孕激素的亲和力较低，具有减轻抗性激素副作用的优点；
➤不同于螺内酯和依普利酮，非奈利酮在肾脏和心脏具有相同的亲和力和选择性，只需较低剂量便可保障它在心脏的作用，减少肾脏的保钾效果，降低高血钾风险。
ARTS-HF研究显示，非奈利酮 10-20mg具有良好的疗效和耐受性。各剂量非奈利酮组患者的耐受性均较好，且与依普利酮组患者相比，非奈利酮组患者治疗相关的紧急不良事件发生率相似。
4.MRA在我国的使用情况
➤在我国心衰住院患者中，MRA的使用率高，既高于β受体阻滞剂，又高于其在欧洲、美国患者中的使用率；
➤我国心衰患者MRA使用率较高，可能与我国临床医生把醛固酮受体拮抗剂作为保钾利尿剂使用有关；
➤临床中应注意其适应证和禁忌证，注意监测不良反应（肾功能恶化和高钾血症）。
2018中国心衰指南利尿剂推荐
5.MRA在HFrEF患者中的应用
（1）适应证和禁忌证
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中对MRA的适应证和禁忌证进行了推荐：
➤适应证：
·LVEF≤35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的HFrEF患者（Ⅰ，A）；
·急性心梗后且LVEF≤40%，有心衰症状或合并糖尿病者（Ⅰ，B）。
➤禁忌证：
·肌酐＞221μmol/L（2.5mg/dl）或eGFR＜30ml/min/1.73m2；
· 血钾＞5.0mmol/L；
·妊娠期妇女。
（2）使用方法
在应用MRA时，应从小剂量起始，逐渐加量。
（3）不良反应监测及处理
（4）何时停用MRA？
2020年8月JACC最新专家组共识，对射血分数恢复的心衰（HFrecEF）进行了推荐。其中，HFrecEF为①患者初始LVEF<40%；②LVEF改善绝对值≥10%；③第二次测量时LVEF>40%。
➤对于HFrecEF患者，目前并没有关于能否停用MRA的前瞻性研究。
➤该专家组在回顾HFrecEF患者左室重构逆转的生物学特征、临床过程后指出，停用药物是这类患者心衰复发的重要原因，停药患者心衰复发率达30%以上。
➤专家组建议，HFrecEF患者不要停用有循证医学证据的药物，包括MRA。
TRED-HF研究结果同样表明，在最初的6个月内，停止治疗组有11名患者（44%）达到了复发的主要终点，而继续治疗组没有患者出现复发。
因此，射血分数的改善只代表了缓解而非永久康复，在确定可靠的复发预测因素之前，治疗应该一直持续下去，为了保持心脏功能和寿命，应用促进逆转重构和改善心脏功能的药物还是绝对有必要的。
结语
➤心衰的主要发病机制：神经内分泌激活导致的心肌重构；
➤RAAS抑制剂包括ACEI、ARB和ARNI ，可抑制RAS并调节利钠肽系统；
➤对于慢性HFrEF患者来讲，ACEI、ARB和ARNI均可作为一线治疗。PARADIGM-HF研究证实ARNI较ACEI能给慢性HFrEF患者带来更大获益；
➤目前已有三代MRA类药物：螺内酯、依普利酮及非奈利酮 ,其中非奈利酮的选择性亲和力更高，在肾脏和心脏中分布更均衡；
➤我国心衰患者MRA的使用率较高，这或与临床医生把MRA作为保钾利尿剂使用相关。在临床应用时，应注意掌握其适应证和禁忌证，注意监测不良反应。