【综述】中枢神经系统转移瘤

《Hematology/ Oncology Clinics of North America》2021 年10月25日在线发表美国麻省总院的Edwin Nieblas-Bedolla，加拿大Princess Margaret Cancer Center的Jeffrey Zuccato，Yale University School of Medicine的Harriet Kluger等撰写的综述《中枢神经系统转移瘤Central Nervous System Metastases 》（doi: 10.1016/j.hoc.2021.08.004.）。

发生中枢神经系统转移的患者比例正在增加。大多数一旦出现症状就会被识别出来。孤立性或有症状的脑转移留应行手术切除，压缩性抗辐射脊柱转移瘤应行分离手术，不稳定脊柱病变应行器械固定。当需要组织学诊断时，可进行外科活组织检查。立体定向放射外科是有限的小的脑转移瘤和放射抵抗性脊柱转移瘤的一种选择。全脑放疗用于广泛的脑转移瘤和软脑膜疾病，其方法是减少认知副作用。对辐射敏感和不能手术的脊柱转移瘤通常接受外放疗。全身系统治疗越来越多地被用于中枢神经系统转移瘤。

重点

●在癌症患者的大量子集中发生中枢神经系统(CNS)转移瘤，大多数病变是在与肿瘤部位相关的疼痛或神经症状发生后通过神经影像学确定的。

●放射治疗是中枢神经系统转移瘤的主要治疗方法，在局限性疾病时首选局灶放射治疗。

●手术适用于孤立的、大的有症状的脑转移瘤或导致脊髓受压或不稳定的脊柱转移瘤。

●靶向治疗和免疫治疗在中枢神经系统转移治疗中发挥着越来越大的作用。

引言

中枢神经系统(CNS)转移是指全身癌症从身体的原发部位扩散到大脑、脊髓或包裹它们的毗邻层(软脑膜)（the adjoining layers that envelop them (leptomeninges)）。一般来说，转移性脑肿瘤占已确认的中枢神经系统转移的大多数，估计约有三分之一的成年癌症患者存在转移性脑肿瘤。虽然中枢神经系统转移相对常见，但预后不良，生存时间和生活质量显著降低。此外，还有社会经济方面的考虑，由于治疗和住院费用的关系，有趋势显示，在诊断出中枢神经系统转移后，会增加卫生保健支出。随着早期癌症检测的进步和对系统性癌症患者治疗护理的改善，预计将减少转移到中枢神经系统以外的部位，延长癌症患者的生存时间，因此，流行病学趋势显示有较多的转移性中枢神经系统疾病患者生活。幸运的是，我们对影响中枢神经系统转移的发生和维持的细胞、分子和遗传基础的了解不断增加，从而决定了中枢神经系统转移患者的治疗方式。这导致了神经外科、放疗、免疫治疗和其他靶向干预的最新发展。本文综述了中枢神经系统转移的流行病学趋势，并对其病理生理学认识、预防和早期发现、临床评价、治疗策略、正在进行的研究和未来的方向进行了综述。

流行病学

在所有发生脑转移的患者中，40-50%来自肺癌，15- 30%来自乳腺癌，5-20%来自黑色素瘤，3-8%来自结直肠癌，2-4%来自肾细胞癌，其他系统性癌症来源不太常见历史上有几种方法可以评估中枢神经系统转移瘤的发病率，并继续在人群水平上进行测量。20世纪70年代和80年代对颅内转移率的早期尸检研究表明，大约三分之一的癌症患者最终发展为颅内转移。最近的一些研究已经尝试根据原发部位使用具有可比性的大的监测数据对趋势进行分类据估计，小细胞肺癌(SCLC)和非SCLC (NSCLC)的脑转移瘤发生率分别约为18%和9%。在IV期肺癌患者中，脑转移瘤的发生率至少为25%相比之下，所有乳腺癌患者的脑转移发生率都较低，只有5%，但IV期(10%-30%)除外，尽管估计这一数字似乎在增加。根据监测数据，黑色素瘤脑转移的发生率可能为7%，但尸检研究表明，这一比例要高得多，高达70%。特别是转移性黑色素瘤，中枢神经系统转移率明显更高，高达50%。肾细胞癌脑转移的发生率估计为7% - 8%，仅评估转移性肾细胞癌患者，这一比例上升至13.5%。CRC的脑转移发生率为2% - 3%，而其他肿瘤(包括前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌和甲状腺癌)的发生率较低。骨是最常见的转移部位之一，据估计有40%的癌症患者发生脊柱转移。此外，转移性硬膜外脊髓压迫(MESCC)发生在大约5%的癌症患者中，MESCC可导致严重的神经后遗症和相关的患者发病率更有可能扩散到脊柱的癌症类型包括骨髓瘤(7.9%)、前列腺癌(7.2%)、乳腺癌(5.5%)、肾癌(5.0%)和非小细胞肺癌(2.6%)。转移性硬膜外脊髓压迫(MESCC)被认为是一种医疗紧急情况，需要立即采取措施防止瘫痪与脑转移瘤相似，随着许多原发癌症预后的改善以及全身性疾病控制的改善，脊柱转移瘤的患病率预计将上升。

软脑膜转移(LM)是指转移性疾病扩展到大脑和/或脊柱软脑膜，根据放射影像学和外科/神经病理学发现，5%至8%的癌症患者发生软脑膜转移，尽管尸检报告显示患病率高达20%，倾向于LM发展的癌症包括乳腺癌(7%)，非小细胞肺癌(3% - 5%)，急性非淋巴细胞白血病(10%)，非霍奇金淋巴瘤(6%)和黑色素瘤(11%)。6总体而言，LM的发病率似乎在增加，这是由于疾病的全身统控制得到改善，加上标准治疗干预对中枢神经系统的渗透差。

病理生理学

鉴于最近的流行病学趋势表明中枢神经系统转移增加，研究脑转移与分子改变的机制，增加靶向治疗的风险或易感性是及时的。了解导致中枢神经系统转移发展的机制是确定新的预后标志物和治疗靶点的主要方法之一。癌细胞通过全身扩散到达中枢神经系统的主要途径包括原发肿瘤的血液和淋巴扩散，或邻近组织的癌细胞扩散和渗透后的直接侵袭。中枢神经系统主要由血脑屏障、血肿瘤屏障(BTB)和血脑脊液屏障(CSF)保护，这些屏障在不同程度上对某些溶质起着功能性屏障的作用。

然而，为了使癌细胞到达中枢神经系统并使肿瘤生长，必须发生一些事件。播散（Seeding）是中枢神经系统转移的第一步，通常包括肿瘤细胞进入循环，在血流中存活，并在另一器官的血管中粘着性阻滞，最后外溢到该器官。大多数癌细胞无法在向中枢神经系统扩散的过程中存活下来，甚至在到达末端器官后也无法开始转移。一些存活下来的罕见癌细胞能够与周围的微环境相互作用，导致定植。Fiona这一过程尚不完全清楚，但已知涉及代谢适应和现有血管系统的开发，最终导致CNS肿瘤生长。

与原发部位相比，CNS转移的基因组特征表明，分支进化存在不同的进化模式。此外，研究表明，存在许多驱动突变，增加中枢神经系统转移的易感性，这取决于原发肿瘤类型。一些增加原发肿瘤脑转移风险的分子改变的例子包括：NSCLC的EGFR和KRAS, SCLC的ANGPT4和PDGFRB，黑色素瘤的AKT1和TBX2，以及RCC的PIK3CA。周期独立激酶通路和PI3K通路的改变在脑转移瘤中经常被观察到。在非小细胞肺癌中，与原发性肺腺癌相比，脑转移瘤中MYC、YAP1和MMP13的拷贝数扩增以及CDKN2A/B的拷贝数缺失已被证实。在患者来源的异种移植小鼠模型中，MYC, YAP1和MMP13过表达也导致脑转移发生率的增加。识别其他驱动因素仍然是一个活跃的研究领域。随着对中枢神经系统转移发展的认识的增加，靶向治疗的发现也随之扩大，旨在扰乱这些阶段的相互作用，以停止或消退肿瘤生长。

预防和早期识别

对无症状转移性中枢神经系统病变的筛查仍然是一个持续争论的领域。大多数中枢神经系统转移是在出现神经症状后发现的，而不是通过癌症诊断后的筛查。目前，磁共振成像(MRI)筛查脑转移被推荐用于II - IV期非小细胞肺癌患者、IV期黑色素瘤患者，以及美国国家综合癌症网络(US National Comprehensive Cancer network)新诊断SCLC的患者。只有当有症状或认为与临床相关时，才建议进行影像学检查。例如，美国临床肿瘤学会建议不要对无神经症状的乳腺癌患者进行筛查。

然而，一些研究人员认为，在新诊断的乳腺癌患者中，脑转移的发生率可能高到足以保证对那些HER2阳性或三阴性亚型的患者进行筛查。因此，随着对癌症亚型和分子标志物的更多了解，筛查指南可能会改变，这些标志物使患者发生中枢神经系统转移的风险更高。这最终可能带来预防CNS转移的方法，使用已知的药物穿过血脑屏障，如奥希替尼（osimertinib），这是种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，作为有EGFR突变的NSCLC的靶向治疗，已被证明可以降低选定患者的中枢神经系统进展风险。目前正在探索其他中枢神经系统预防策略。有一项正在进行的试验，研究使用替莫唑胺作为her2阳性乳腺癌脑转移的二级预防(NCT03190967)。

MRI加或不加钆对比剂比对比剂增强计算机断层扫描(CT)有更好的灵敏度，是评估中枢神经系统转移的首选影像学检查。当发现额外的导致中枢神经系统转移的特定遗传或表观遗传畸变时，可以通过液体活检方法进行研究，以筛查或早期识别中枢神经系统转移。

表现

中枢神经系统转移瘤的患者可能无症状或呈现有几种不同的神经表现，取决于大小和位置。中枢神经系统转移瘤也可表现为急性恶化，典型表现为出血或梗阻导致脑积水，大约80%患者发生的脑转移，累及大脑半球，典型的灰质和白质交界处，其余病变发生在小脑(15%)或脑干(5%)。因此，最常见的表现症状在很大程度上取决于病灶所在的位置。

额叶病变更有可能导致人格或认知改变，以及与受影响区域相关的对侧无力。颞叶损害可导致癫痫发作、短期记忆改变或感觉性失语症（receptive aphasia）(如果累及优势半球)。右顶病变通常引起对侧空间忽略（contralateral spatial neglect），而左顶病变可引起一系列症状，包括书写困难、计算丽缺失、手指失认（dysgraphia, acalculia, finger agnosia,）和左右方向障碍（left to right disorientation），称为Gerstmann综合征。枕部病变可导致对侧视野缺损。

与幕上病变相比，幕下脑转移通常引起步态共济失调和辨距不良等协调障碍（dyscoordination with gait ataxia and dysmetria）。脑干病变可导致颅神经、大运动和感觉障碍，具体取决于受影响的核团/传导束受影响。头痛是所有颅内病变的常见症状。由于中枢神经系统转移引起的潜在出血也可导致功能障碍的急性恶化。此外，破坏脑脊液流动的病变可导致阻塞性脑积水，导致颅内压高，并伴有恶心、呕吐和意识水平下降。

脊柱转移部位包括硬膜外(95%的病变)、硬膜外(4.5%)和髓内(0.5%)，而脊柱疾病水平分为腰椎(最常见)、胸椎(最可能有症状)和颈椎(最不常见)。疼痛是90%以上的脊柱转移患者最常见的症状，并常伴有运动无力和感觉障碍。硬膜外病变压迫脊髓或马尾神经，连同硬膜内病变，可导致低于脊髓转移水平的神经功能缺损，包括肠和膀胱功能障碍，并伴有脊髓病的症状。临床表现也因LM所处位置的不同而不同。多灶性神经症状可能提示LM，而不是其他类型的转移性肿瘤。由于脑膜刺激引起的头痛在LM患者中很常见，可能伴有精神状态和认知功能的改变，LM也可引起阻塞性脑积水，临床表现与颅内压高类似于其他颅内肿瘤。

诊断评估

40年前，MRI取代CT成为诊断中枢神经系统转移瘤的金标准方法。最初表现为神经系统症状的患者通常采用CT扫描作为他们的第一种成像方式，这是由于许多疾病筛查的可获得性、成本和效率。中枢神经系统转移引起的血管源性水肿在CT上与邻近组织相比呈低密度，对于怀疑有中枢神经系统转移的患者行基于碘剂的增强扫描，也建议对全身疾病进行适合肿瘤类型的颅外检查，以指导进一步治疗。值得注意的是，高达15%的患者在初次检查后被诊断为中枢神经系统转移，而未发现原发癌症。

脑实质内转移瘤在T1加权MRI序列上表现为等信号或低信号，注射基于钆剂的对比剂显示强烈增强。对于周围白质的血管源性水肿和小转移灶，T2加权和液体衰减反转恢复序列可以改善显像。转移病灶的囊性成分在T2加权序列上表现为高信号，在T1加权序列上表现为低信号。在MR中可以看到出血成分，这取决于最初事件后的持续时间。除非有其他临床表现，否则脑实质内转移的中枢神经系统成像通常只局限于脑而不是整个神经轴。脑转移的鉴别诊断包括一系列增强的中枢神经系统病变:胶质母细胞瘤、淋巴瘤、脓肿和脱髓鞘疾病。虽然多发脑转移病灶通常与转移有关，但单一病灶也很常见弥散加权成像、磁共振(MR)灌注和磁共振波谱是用于评估不同性质的其他技术，如弥散限制、瘤周脑血流和化学成分，以帮助区分转移性中枢神经系统肿瘤和其他病变。

硬膜外转移性脊柱CT成像表现为硬化性或溶解性改变（sclerotic or lytic changes）、皮质破坏（destruction of the cortex）和潜在的椎体塌陷（potential vertebral body collapse）。X光片对评估脊柱对线是有用的。脊柱转移瘤也可以通过骨闪烁显像来鉴别.最终，全脊柱MRI可以完全显示，检测肿瘤的硬膜外延伸，评估脊髓、脊神经或马尾受压情况。MRI上的钆剂用于强化的脊柱转移瘤，在T1加权MRI中也发现低信号。硬膜外转移瘤的鉴别诊断包括血管瘤、骨髓炎/椎间盘炎、退行性疾病、脓肿和脱髓鞘疾病。除了在动静脉畸形等血管实体中观察到的血流空洞外，单靠影像学很难将髓内转移瘤与其他病变区分开来。临床病史和组织取样可以缩小诊断范围，并区分脊柱转移瘤与其他实体。脊髓硬膜外转移瘤患者也应接受后续的整个脊柱影像学检查，以评估是否有其他病变。那些软脑膜转移（LM）患者也应该接受包括整个大脑和脊柱的额外成像。

当已确定扩散到中枢神经系统的疑似癌细胞的原发部位时，通常不需要活检。如果病变疑似中枢神经系统转移，但原发部位不明，则应尽可能对其他部位进行影像学检查，并对更容易获得的部位进行活检。对于未接受手术切除但需要组织学诊断的某些患者，可以考虑进行颅内活检，以确定诊断。与原发肿瘤相比，脑转移所隐藏的独特基因组改变提供了一个专门针对中枢神经系统病变的机会，使其组织学评估变得越来越重要。一项正在进行的临床试验正在利用这一特点，对接受基于脑转移瘤个体变化的靶向治疗的患者进行检查(NCT03994796)。对于脊柱病变，CT引导活检可用于确认转移。MRI显示软脑膜强化，脑脊液细胞学显示高白细胞计数、高蛋白和低葡萄糖浓度，可以怀疑软脑膜转移（LM）。然而，脑脊液中癌细胞的识别被认为是诊断的金标准。

管理

最初的药物管理

最初的药物干预通常包括在有症状的中枢神经系统转移的情况下给予糖皮质激素药物治疗，如大剂量地塞米松，以减少中枢神经系统病变周围的水肿和炎症，并在最终治疗前缓解可能的神经功能障碍。建议多学科肿瘤委员会讨论决定手术、放疗和/或全身治疗之间的个体化患者管理策略。有癫痫的脑转移瘤患者应服用抗癫痫药物，但除非患者有明显的病灶周围水肿，不建议常规使用癫痫预防。抗骨吸收治疗（Antiresorptive therapies）是治疗骨转移性脊柱肿瘤减少破骨细胞活动（reduce osteoclastic activity）的标准方法。中枢神经系统转移引起的疼痛，通常发生在累及脊柱的病变，在神经源性疼痛的情况下，通常可以使用非甾体抗炎药物、阿片类药物和加巴喷丁进行适当治疗。

手术切除

脑转移瘤的手术切除通常适用于能够充分控制全身性疾病和功能状态的孤立性可及的病灶，或引起神经系统损害的病灶，以迅速缓解占位效应。其他适应症取决于对神经病理学评估的需要，包括来历不明的中枢神经系统转移瘤，以及需要病灶基因组特征来确定靶干预措施的患者。20世纪90年代早期的随机临床试验确定了手术加全脑放疗(WBRT)治疗孤立转移瘤的生存率优于单纯WBRT治疗。另一项随机对照试验表明，术后行WBRT比单纯手术能改善预后。在手术的背景下，放射治疗方案的进展将在后面讨论。对复发性脑转移瘤的手术治疗也被证明可以提高生存率，应作为多学科讨论的一部分加以考虑。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）研发的神经病学、肿瘤学、机械学和系统性(NOMS)决策框架旨在为脊柱转移患者选择最佳治疗方案。考虑到治疗转移性脊柱肿瘤患者的跨学科性质，NOMS决策框架希望促进提供医疗，以增加局部控制，提供疼痛缓解，并保留或恢复功能丧失。根据NOMS标准，一般建议对无手术禁忌证、有硬膜外脊髓压迫并有放射抵抗性或既往接受过放射的肿瘤引起的脊髓病（myelopathy）或有脊柱不稳定证据的患者。进行手术椎体切除术适用于单一病变、严重畸形、没有前柱重建的硬体失效风险（risk of hardware failurewithout anterior column reconstruction）以及需要完全切除以止血的血管病变（vascular lesions that require complete resection for hemostasis）的患者。分离手术是一种不需要椎体切除术就可以减压神经单元的替代选择，从而可以安全地对病灶进行立体定向放射治疗(SBRT)（vascular lesions that require complete resection for hemostasis）。

2005年的一项随机临床试验表明，与单纯放疗相比，对有症状的脊柱转移瘤进行手术减压加辅助放疗可提高生存率和更好的功能预后也有证据表明联合经椎弓根后凸成形术和术中照射作为单一程序的有效性。最后，对于无多节段疾病（without multilevel disease）、高级别脊髓压迫或高血管病变的患者，微创脊柱手术是转移切除术的另一种选择。

脊柱稳定性可以通过站位X线片或其他脊柱影像的对齐来评估。脊柱肿瘤研究组(The Spinal Oncology Study Group)还开发了脊柱不稳定肿瘤评分(the Spinal Instability Neoplastic Score,SINS)来评估肿瘤性疾病引起的脊柱不稳定。该评分有6个主要组成部分，评分范围从0到18，得分越高表示不稳定性越大，可用于指导需要进行手术固定以重建脊柱稳定的管理决策。在SINS评分中，评估肿瘤的位置是6个组成部分中的1个，这6个组成部分是基于它的活动度、伴随疼痛的僵直、病变的溶解性或再结晶性、影像学上的脊柱对齐、椎体塌陷程度以及肿瘤累及后外侧脊柱的程度（its mobility versus rigidity along with pain, the lytic or blastic nature of the lesion, spinal alignment on imaging, degree of vertebral body collapse, and degree of tumor involvement of posterolateral spinal elements）。如前所述，使用NOMS框架，有脊柱不稳迹象的患者应根据其他因素进行手术稳定加减压或放疗。

微创手术是一种发展起来的保留神经功能的方法，允许使用放射治疗进行最大限度的局部控制。与标准开放手术相比，微创手术技术也与低并发症发生率相关。手术过程中轻微的肿瘤侵袭也被证明可以降低软脑膜疾病复发和发展的风险。激光间质热疗法(LITT)是一种新兴的微创技术，用于在成像引导下消融脑和脊柱转移瘤组织。对于难以探查的脑肿瘤，LITT可作为脊柱转移瘤分离手术或放射性坏死的替代手术。LITT与手术相比的好处，包括更快的恢复时间，减少围手术期疼痛，以及更短的非手术治疗延迟。磁共振(MR)引导下的脊髓LITT已经被证明是一种可行且安全的选择，用于选择性的脊髓转移瘤和脊髓压迫患者的分离手术对于接受手术切除中枢神经系统转移瘤的患者，术中有许多需要考虑的问题。术中辅助手术，以帮助最大限度的安全切除包括立体定向导航和清醒或睡眠的神经功能地图对肿瘤的重要区域。术中神经影像学也可考虑优化切除范围。最终，在多学科讨论的基础上仔细规划和选择足够的患者，可以决定哪些患者可能从神经外科或其他形式的治疗干预中获益最大。

在软脑膜受累的情况下，外科治疗仅限于脑脊液分流治疗脑积水，例如脑室-腹腔分流，或插入Ommaya储液囊以促进鞘内治疗药物的使用。例如，在LM和HER2阳性癌症患者中使用鞘内曲妥珠单抗可能会改善治疗反应并延长总体生存期。

放射治疗

放疗用于脑转移患者的术后肿瘤治疗。WBRT由于其广泛的可获得性、易于照射和对辐射敏感的肿瘤类型的有效性而被使用。然而，近年来，人们越来越关注WBRT的毒性，特别是认知功能障碍。最近，以立体定向或分割放疗的形式对切除瘤腔进行局灶性放疗已成为治疗标准，在提高生存率方面具有相似的效果，但没有WBRT相关的毒性。对于小病变(<3cm)且在寡转移性中枢神经系统疾病中无明显占位效应的患者，立体定向放射外科治疗加WBRT似乎也是与手术加WBRT同样有效的替代方法。此外，在疾病进展之前，单独的立体定向放射手术(SRS)并不逊于前期SRS加WBRT，从而导致WBRT相关认知恶化的减少。SRS最初用于最多4个中枢神经系统病变的患者，但最近它也被证明对多达10个病变有效。评估SRS治疗多达20个脑转移瘤患者的研究正在进行中。对于尺寸大于2cm - 3cm的脑转移瘤，分割放射外科已经进行了研究，单次分割SRS难以处理，结果很有希望。在大于2cm的病变中，最近使用技术来避免WBRT的认知副作用，在不适合SRS治疗的患者中，包括使用美金刚(memantine)和保护海马的WBRT 。

放射治疗脊柱转移瘤也已被证明对选定的部分患者能实现高的局部肿瘤控制率。NOMS框架组建议对所有病灶进行放射治疗，治疗的性质取决于NOMS标准。因对放射敏感性病变接受外放疗的患者，如果没有脊髓病或严重的脊髓压迫，有放射抵抗性病变的患者可以用SRS治疗，如果没有外科手术适应证或严重的脊髓压迫，手术后或SRS治疗或单独外放疗。

总的来说，放射治疗适用于所有中枢神经系统转移患者，无论是单独治疗还是术后治疗，首选局灶放射治疗，并且对于不适合局灶治疗的广泛性疾病患者，采用减少WBRT毒性的方法。

全身性治疗

细胞毒性疗法治疗中枢神经系统转移瘤的阳性结果有限。血肿瘤屏障(BTB)仍然是一个主要的挑战，因为鉴于其通透性的程度,血肿瘤屏障(BTB)显著降低了中枢神经系统中细胞毒性药物的摄取，如紫杉醇和阿霉素。一些研究表明，包括顺铂、培美曲塞、长春瑞滨、紫杉醇和替莫唑胺(cisplatin, pemetrexed, vinorelbine, paclitaxel, and temozolomide)在内的全身疗法可能继续在中枢神经系统转移瘤的治疗中发挥作用，因为它们可以穿透BTB，但由于它们的相对高副作用或疗效程度小，一般是在其他治疗方法已经用尽后的难治性疾病。

针对不同类型原发肿瘤的特定分子改变的靶向治疗是选择性抑制肿瘤进展的另一种方法。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，15% - 35%的患者的EGFR基因突变可被第一代和第二代EGFR抑制剂靶向治疗，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼（erlotinib, gefitinib, and afatinib），其在部分患者中显示出益处。第三代EGFR抑制剂，包括奥西替尼，也被研发用于靶向非小细胞肺癌患者的T790M突变，显示出优越的疗效。间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变在少数NSCLC患者中存在，并导致了ALK抑制剂的评估，如alectinib（阿来替尼）, ceritinib（色瑞替尼）和brigatinib（布加替尼）。其中，阿来替尼似乎具有优越的疗效和较低的毒性，使其成为含有ALK突变的NSCLC患者首选的一线治疗选择。劳拉替尼（ Lorlatinib）是一种第三代ALK和ROS1 TKI，可穿透中枢神经系统，在ALK定向治疗后最初进展后出现脑转移瘤的患者中显示了大量的颅内活性，可能作为这种突变患者的另一种药物。此外，在包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤类型中发现的涉及神经营养酪氨酸受体激酶家族（the neurotrophic tyrosine receptor kinase family）的基因融合（gene fusions）可能是entrectinib（恩曲替尼）的靶标，它也被证明具有强大的颅内活性。

对于乳腺癌患者，20%到25%的人EGFR 2 (HER2)阳性患者允许靶向使用TKIs，如奈拉替尼（neratinib），该药物与卡培他滨（capecitabine）联合使用时已显示阳性结果。Tuatinib是一种HER2小分子抑制剂，在HER2阳性转移性乳腺癌患者(包括中枢神经系统病变患者)的无进展生存期(PFS)和总体生存期增加。针对HER2阳性乳腺癌的的单克隆抗体也正在通过小鼠模型的早期研究进行评估，表明曲妥珠单抗（trastuzumab）能够治疗颅内肿瘤，一项II期试验显示了希望。抗体药物结合物曲妥珠单抗埃姆坦辛（The antibody drug conjugate trastuzumab emtansine has）在治疗HER2阳性乳腺癌患者的脑转移方面也显示出早期前景。内分泌治疗和CDK4/6抑制剂可用于治疗转移性激素受体阳性乳腺癌，使用CDK4/6抑制剂治疗脑转移的试验正在进行一项评估CDK4/6抑制剂palbociclib（帕博西尼）在进展性脑转移和CDK改变患者中的早期临床试验，显示颅内疗效阳性结果。

在黑色素瘤患者中，有一半的患者存在BRAF突变，在这些患者中，使用BRAF抑制剂(如vemurafenib维莫非尼和dabrafenib达拉非尼)治疗，缓解率有所提高。BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合使用，进一步改善了脑转移瘤反应和PFS。

使用免疫治疗靶向转移性中枢神经系统病变是几十年来的一个研究领域。随着对肿瘤微环境和中枢神经系统转移背后的潜在机制的理解不断加深，对更广泛的治疗方法的研究也随之展开。自从一项研究发现，免疫检查点抑制剂在脑转移瘤的治疗中继续发挥着越来越大的作用。用一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)的人单克隆抗体ipilimumab(伊匹单抗）治疗转移性黑色素瘤，存活率显著增加其他具有不同靶点的抗体，如使用派姆单抗和纳武单抗的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)受体，已经成为针对不同原发肿瘤类型的脑转移患者的免疫检查点抑制剂。两项具有里程碑意义的研究评估纳武单抗（nivolumab）联合伊匹单抗（ipilimumab）对黑色素瘤脑转移患者的临床意义，导致这些患者的医疗标准改变，早期使用免疫治疗以迅速控制颅内和颅外转移。在转移性中枢神经系统病变中使用检查点抑制剂引起的关注之一是，由于肿瘤微环境的影响作用，患者反应的可变性。由于观察到转移性中枢神经系统肿瘤的免疫浸润增加，这导致使用其他检查点抑制剂和抗血管生成药物(如贝伐单抗)的联合疗法。

表1总结了在非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌和有脑转移的黑色素瘤患者中应用的靶向治疗和免疫治疗近期关键试验，重点关注颅内客观缓解率(IORR)(完全或部分肿瘤缓解率)、PFS或临床获益率(CBR)(完全缓解率、部分反应，或稳定疾病)。总结EGFR和ALK TKIs治疗NSCLC脑转移的疗效。基于最近的证据，抗PD -1/程序性死亡配体1 (PD-L1)免疫疗法在非小细胞肺癌中的益处得到了强调。HER21乳腺癌脑转移患者对HER靶向治疗的颅内反应也得到了证实。并总结了抗PD-1和抗CTLA-4免疫疗法在黑色素瘤脑转移患者中的疗效。最后，详细介绍了一项显示使用CDK4/6抑制剂对来自多个系统来源的CDK通路改变的BM有益的试验。

总的来说，随着对原发癌症类型突变驱动因素的认识不断增加，加上靶向干预措施的改进，以及对肿瘤微环境和免疫治疗作用的进一步了解，可用的中枢神经系统转移瘤药物库继续增加。

疾病进展

复发性和进展性疾病通常在多学科讨论关于重复手术、额外放疗或全身治疗的潜在作用后进行处理。软脑膜疾病可以通过对症病灶的局部治疗和鞘内化疗以及全身化疗、靶向治疗或免疫治疗来管理。一项评估派姆单抗治疗LM患者的2期试验结果显示了有希望的结果。对于Karnofsky功能量表状态较差、LM或治疗难治性进展性中枢神经系统疾病的患者，支持治疗可受益于地塞米松，以改善神经症状和生活质量。在影像学进展的鉴别诊断中考虑了放疗坏死或免疫治疗的假进展在接受放射治疗的脑转移患者中，放射坏死的发生率高达25%，超过一半的患者有症状。放射性坏死和真实肿瘤进展具有重叠的影像学特征，尽管MR灌注扫描低脑血容量，以及MR波谱中乳酸脂峰升高和其他峰降低，有利于诊断放射性坏死。可以观察到无症状患者和小病变患者。有症状的患者最初通常使用地塞米松治疗，但贝伐单抗和高压氧是额外的治疗选择。那些症状持续或诊断不明确的患者可以通过手术治疗，LITT正在成为一种治疗放射性坏死病变的有效方式。

预后和临床结果

脑转移瘤的诊断继续表明预后相对较差。诊断特异性分级预后评估(GPA)是一种通过年龄、Karnofsky功能量表状态、脑转移瘤数量、颅外疾病负担和肿瘤亚型来了解和定量预测患者预后的模型。GPA结果显示，除LM患者外，脑转移患者的总体生存率正在改善，但在主要类型中仍然较低，包括非小细胞肺癌(5-46个月)、乳腺癌(6-36个月)、黑色素瘤(5-34个月)、胃肠道癌(3-17个月)和肾细胞癌（RCCs）(4-35个月)。

脑转移瘤的另一种预后量表是递归分割分析，它基于比GPA更有限的临床特征，但可用于类似的用途对于软脑膜受累的患者，总体生存期进一步减少，为1个月到6个月对于脊柱转移瘤患者，预后可以使用修订的Tokuhashi评分系统来评估，该评分系统包括功能状态、脊柱转移瘤数量、原发癌类型、椎管外疾病负担和神经功能缺损程度，以预测患者是否有可能存活少于6个月。大于或等于6个月，或大于或等于12个月，对脑转移瘤患者的并发症发生率和生活质量(QOL)的评估是有限的，一般集中于治疗管理产生的毒性。大多数评估WBRT后生活质量的不同指标的研究表明，在一些领域，如身体功能恶化或神经认知功能下降，均有显著下降。此外，仍需要标准化CNS转移患者的生活质量指标，并在不同原发肿瘤中实施更广泛的治疗干预。目前还缺乏定性研究，以评估诊断为中枢神经系统转移的患者的疾病经验及其社会经济影响。

正在进行的研究

液体活检仍然是一种很有前途的技术，用于早期检测和可能的特征转移性脑部病变。尽管从血液中获得的循环肿瘤DNA已被用于监测和排序转移性疾病患者的肿瘤负荷，但它在评估脑转移性肿瘤方面的应用仍较为有限与颅外病变相比，获得最能反映脑转移瘤基因组变化的循环肿瘤DNA的一种方法是采集脑脊液而不是患者血液。进一步的工作可能会导致使用液体活检作为一种监测和表征的方法，这可能会影响治疗干预的选择和时机，以及如何评估脑转移瘤患者的临床过程。另一个活跃的研究领域是多组学研究，以发现与临床相关结果的生物学关联，以改进靶向干预，识别早期转移，并加强监测。全外显子组测序显示颅内转移与原发部位肿瘤、远端颅外和区域淋巴结转移高度分化，正在进行的试验聚焦于脑转移的改变(NCT03994796)。

免疫分析

免疫分析已经证明，自适应免疫标记可以预测使用检查点抑制剂对免疫治疗的反应，这对临床实践具有重要意义。对肿瘤免疫微环境认识的不断发展，将继续指导如何最好地研究和利用免疫疗法。利用蛋白质组学分析对肿瘤微环境也有了更深入的了解，从而能够识别驱动转移适应和生长的标志物。新兴和有前途的免疫疗法仍在早期发展，包括嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR) T细胞和溶瘤病毒疗法（oncolytic viral therapies）。CAR-T细胞已被证明在治疗血液病恶性肿瘤中有效，但由于无法充分区分肿瘤细胞和正常细胞，在实体肿瘤中的应用仍然有限。为了解决这一问题，已经开发出能够区分抗原密度的工程T细胞，以靶向过表达的肿瘤相关抗原，如HER2，并提高实体肿瘤的疗效，这可能在脑转移瘤中发挥重要作用类似地，溶瘤病毒也被设计成通过在癌细胞内选择性复制，最终导致溶解，从而有选择性地靶向肿瘤。虽然一些研究正在进行中，但包括3例转移性脑肿瘤患者的I期试验能够成功地证明通过静脉输注溶瘤病毒感染颅内肿瘤细胞，说明了这种治疗的潜力。

术中放疗(Intraoperative radiotherapy, IORT)是一种通过在手术过程中进行放射治疗，减少神经外科干预和肿瘤直接靶向放疗之间的时间的手段。IORT已显示出与常规WBRT治疗相当的结果，包括局部控制和长期生存，提示一种安全有效的治疗方法。其他的新疗法包括纳米粒子的使用，这些纳米粒子具有成像和治疗的潜力，已经通过静脉注射溶液靶向脑转移瘤，目前正在临床试验中进行评估此外，肿瘤治疗电场(TTfields)使用交变电场（alternating electric fields）通过微管破坏来阻止肿瘤细胞的生长，已被描述为提高胶质母细胞瘤的总体生存率。肿瘤治疗电场(TTfields)目前也在转移性脑肿瘤中进行评估，

总结与未来方向

虽然中枢神经系统转移导致癌症患者预后较差，但最近和正在进行的工作继续扩大治疗方法，以改善这些肿瘤患者的护理。在中枢神经系统转移瘤的治疗中，局灶放疗与新的系统性靶向和免疫疗法的作用越来越大。正在进行的试验进一步评估这些治疗在CNS转移患者中的效用，未来的工作确定额外的治疗方法，增加癌症临床试验中CNS转移患者的代表性，评估患者结果的标准的标准化将集体继续提高管理这些患者的能力。目前仍需要进一步的工作，以扩大对中枢神经系统转移的分子基础以及这些病变与中枢神经系统内独特肿瘤微环境之间的相互作用的了解。

治疗要点

·脑转移通常筛查II至IV期非小细胞肺癌、IV期黑色素瘤和SCLC患者。对于症状局限于中枢神经系统的患者，应通过神经影像学评估中枢神经系统转移。

·手术通常用于孤立的或大的症状性脑转移瘤，以及脊柱转移引起脊髓压迫或脊柱不稳定。

·立体定向放疗适用于有限的小的脑转移瘤、无脊髓病的放射抵抗性性脊柱转移瘤、分离手术后脊髓受压的放射抵抗性脊柱转移瘤。

·WBRT用于广泛脑转移或疾病进展的患者，外放疗可用于放射性敏感的脊柱转移或无法耐受手术的患者。

·中枢神经系统转移瘤与原发肿瘤在遗传上有差异。

·靶向和免疫治疗可能会继续在中枢神经系统转移瘤的治疗中发挥更大的作用，包括LM，这取决于原发肿瘤及其改变。