了解一下卒中的新兴治疗方法！
10月10日，中国卒中学会第六届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2020（CSA&TISC 2020）重磅开幕，在开幕式后的主题会议中，大会执行主席、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授就“缺血性脑血管病二级预防的新靶点和新证据”发表演讲。
王拥军教授介绍，在中国住院脑血管病患者中，缺血性脑血管病占大多数，我国患者数量仍在不断增长。缺血性脑血管病的治疗主要有三个目的：降低复发率、降低残疾率、降低死亡率。在降低复发率方面，缺血性脑血管病的二级预防有一些新靶点和新研究，主要包括如下方面。
针对斑块炎症
1、高糖素样肽受体激动剂（GLP-1RA）
这是一类新型降糖药，其生理意义是刺激胰岛素分泌并抑制糖原释放。除降低血糖外，这类药物与血管生物学之间有密切关系，可以引起包括脑血管在内的所有血管的生物学改变。
有关这类药物的临床研究有很多。一项荟萃分析显示，使用GLP-1RA可以使非致死性卒中发生率降低15%，致死性卒中降低19%，总体卒中发生率降低16%，上述作用与体重和血糖的降低之间高度相关。《卒中》（Stroke）杂志刚刚发表的文章指出，在这类药物作用机制中，很多血管生物学的靶点有抑制斑块炎症的作用。
2、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂
这是一类新上市的降脂药，主要抑制PCSK9。目前国际已经上市和等待上市的药物有9种，有2种已在中国上市。
提供该类药物卒中预防作用的案例之一为FOURIER研究，该研究为依洛尤单抗血管结局临床Ⅲ期研究，纳入伴有血管病和血管病危险因素受试者27000人，其中一半使用依洛尤单抗，一半使用安慰剂。
研究显示，该药能显著并持久地降低低密度脂蛋白（LDL-C），同时对于主要终点——复合血管事件（心血管死亡、心梗、脑卒中、不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建），治疗组较安慰剂组可多降低15%；对于次要终点，两组卒中发生率相差21%；卒中亚组分析显示，治疗组对全部卒中、缺血性卒中、缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）均有明确预防作用，对于有卒中史患者减少二次复发也有统计学意义。
目前使用PCSK9抑制剂治疗症状性颅内动脉狭窄的PINNACLE研究正在进行中，预计未来2年左右结束。
3、反义核苷酸脂蛋白a[ASO-Lp（a）]抑制剂
Lp（a）是斑块炎症的一个重要影响因子，与遗传有关，目前的降脂药都对其无效。Lp（a）除作为一种血脂成分之外，同时会促进血管壁的再生，促进炎症和血栓形成。
美国加州大学圣地亚哥分校研究者进行的Ⅱa临床研究显示，在缺血性脑血管病患者中使用Lp（a）的反义核苷酸，治疗12周，延续随访16周，Lp（a）最多可以降低80%。期待未来对于这一靶点的临床硬终点研究。
针对斑块破裂
1、抗血小板药物研究
1997年以来，有关抗血小板的国际大型临床Ⅲ期研究共发表了9项。今年最新发表的THALES研究由美国、法国、西班牙和中国四国共同设计，在全球28个国家进行，中国有50个中心参与，贡献了全球10%的病例。
该研究入选发病24小时的急性缺血性卒中（轻型卒中）或高危TIA患者，总样本量11000例，其中一半患者使用替格瑞洛+阿司匹林，对照组为阿司匹林单药。治疗周期30天，主要终点为首次发生卒中或死亡的时间，次要终点包括了其他血管时间，安全性终点为严重出血事件的时间。
研究显示，新型抗血小板治疗+阿司匹林组可以多降低卒中复发和死亡事件17%，P=0.015，具有显著统计学意义，其中卒中事件发生率下降19%，死亡略有增加，但无统计学意义。不过令人担心的是，该研究中联合治疗组严重出血显著增加（风险比为3.99）,其中颅内出血风险比为3.65。
该研究结论为，对于缺血性卒中和高危TIA患者，与单用阿司匹林相比，用替格瑞洛和阿司匹林联合治疗30天，可以减少卒中和死亡，但增加严重出血风险，每治疗1000例患者，多降低11例临床事件，而增加4例严重出血。
2、抗炎治疗研究
在脑血管病尤其是动脉粥样硬化性脑血管病中，炎症反应是非常重要的一个过程。目前动脉粥样硬化性疾病抗炎治疗的靶点主要有5个，包括白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-18、NLRP3炎症小体以及微管系统，已开展了好几项大型临床试验。秋水仙碱是一种最新有较大进展的老药，该药是从秋水仙花中提取的生物碱，由于其有针对微管蛋白的抗炎作用，很早就用于痛风的治疗。
秋水仙碱相关的心脑血管病试验共完成了6项，其中最大型试验COLCOT纳入2379例患者。对这些临床试验分析显示，试验秋水仙碱可以使卒中发生率下降67%，较他汀和抗血小板药的下降幅度都大。最新发表的荟萃分析证实，对于高心血管风险人群，使用秋水仙碱可以使得卒中事件显著下降。秋水仙碱是成功与否动脉粥样硬化性脑血管病的易得药物，在正在进行的试验中应进一步证实其有效性和安全性。
CONVINCE试验是爱尔兰都柏林大学研究者牵头的一项临床实验，旨在证实秋水仙碱对于非心源性栓塞患者卒中二级预防的作用。研究对象是40岁以上无显著残疾的缺血卒中或高危TIA患者，其中一个重要的入组标准是肾小球滤过率＞50 ml/min，这是对于秋水仙碱肾脏毒性的担心。目前该研究在5个国家预计入组2623例患者，随访时间12~66个月，预计明年的10月研究结束。
凝血方面的新靶点
目前中国上市的抗凝药主要是针对Ⅹ因子和Ⅱ因子，口服和皮下注射都有。国际上开发的新型抗凝药是因子Ⅺa抑制剂，这类药本身不会引起出血，没有出血并发症。
正在进行的卒中二级预防研究有两项。一是PACIFIC-Stroke研究，是针对拜耳公司研发的代号为BAY-2433334的新型Ⅺa因子抑制剂，目前试验尚未结束。该研究是一项国际安慰剂对照双盲Ⅱ期剂量探索研究，研究结束后将会进行Ⅲ期临床试验，筛选的患者是非心源性缺血性卒中，观察其安全性和疗效。
另一项研究是AXIOMATIC-SSP，是施贵宝公司研发的另一种Ⅺa因子抑制剂，代号BMS-986177，中国方面研究由王拥军教授牵头。该研究也是Ⅱ期临床试验，旨在观察新药联合双重抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）对于病变部位伴有颅内外动脉粥样硬化证据的卒中患者的二级预防作用。
这两项研究预期都需要两年时间，之后才能启动Ⅲ期研究，预计5~7年后才能看到Ⅲ期研究的结果。但是这是缺血性卒中未来二级预防方面的一个全新靶点。
总之，随着临床试验结果的不断获得，给卒中二级预防增加了新的靶点、新的证据和新的药物，卒中二级预防会变得更为高效。
王拥军教授也希望更多的中国医生能够参与卒中二级预防大型临床试验，为卒中二级预防增加更多的中国证据。