这些基因突变没靶向药用就放弃？一起来看看化疗疗效吧
非小细胞肺癌除了常见的EGFR19、21突变、ALK融合外，还有很多罕见的基因异常，虽然具体某个罕见基因的患者数量很少，但不同罕见基因患者汇集起来数量就不少了。对于这些数量不少的患者的治疗，近年已经有很大的进步，很多靶向药已经进入临床或获批上市，但是化疗依然非常重要，因为靶向药会耐药，而且不少罕见基因依然缺乏靶向药物。那么罕见基因患者接受化疗的疗效如何呢？会比一般的非小细胞肺癌差吗？
目前非小细胞肺癌的罕见基因异常主要包括各种罕见EGFR突变、ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET异常、HER2异常以及NTRK融合，不同基因异常的化疗疗效各有不同。
图一 不同罕见基因异常化疗疗效汇总
罕见EGFR突变
罕见EGFR突变非常庞杂，基本上除19del和L858R这两个经典原发EGFR突变外都算罕见EGFR突变，主要包括E709X 、G719X、S768I、L861Q以及20ins。既往的研究主要是比较靶向治疗和化疗治疗这些罕见EGFR突变的疗效，然而研究结果矛盾，主要是因为不同EGFR突变对靶向药的反应不一，而不同研究中不同突变的比例并不一致，但作为对照的化疗组疗效与一般非小细胞肺癌的历史数据差异不大。
Brindel A等人的回顾性研究纳入95例罕见EGFR突变患者，其中15%为 E709X 、35% 为G719X、9%为S768I 、18% 为 A767_V769dup突变（属于20ins），此外23%为L861Q突变。研究结果显示，罕见EGFR突变患者接受一线化疗的中位总生存期（OS）为27.7个月，相比一线靶向治疗的中位OS 16.9个月显著延长。
Haixia Li等人的回顾性研究比较了一代EGFR靶向药和含铂化疗一线治疗中国罕见EGFR突变患者的疗效。研究结果显示一代靶向药和含铂化疗一线治疗罕见EGFR突变的客观缓解率（ORR 33% vs 27.1% P = 0.499）和疾病控制率（DCR 76.5% vs 87.5%, P = 0.194）无统计学差异。一代靶向药的中位无进展生存期显著长于含铂化疗（中位 PFS, 7.2 vs 4.9 月, HR = 0.604; P = 0.0088），但一代靶向药的中位总生存期显著短于含铂化疗（中位OS, 14.3 vs 20.7月, HR = 1.759; P = 0.0336）。
J. Chantharasamee等人的回顾性研究纳入28例罕见EGFR突变患者，其中6例为单一20ins，5例L861Q，4例G719X，其余13例患者为EGFR复合突变。大部分患者都接受了一代靶向药治疗，29%的患者仅接受化疗，所有20ins患者都仅接受了化疗。
接受一线含铂化疗患者的中位PFS为6.5个月，而一线靶向治疗的中位PFS为7.8个月。化疗组患者的中位OS为15.9个月，而靶向组患者的中位OS为23.6个月。该项研究纳入很多经典突变复合罕见突变的病例，因此靶向治疗获益更大，但纯化疗组患者的中位OS与历史数据差异不大。
杨广健等与肺腾合作的真实世界研究则专注中国20ins患者，研究结果显示化疗组患者的一线治疗中位PFS为6.5个月，相比靶向组的2.9个月显著延长。二线治疗方面化疗组的中位PFS为4个月，相比靶向治疗组的2个月也有延长趋势。
化疗组中，联合贝伐珠单抗的患者的中位PFS为7.5个月，相比无贝伐珠单抗的5.6个月也有延长趋势。
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ROS1融合
ROS1融合与ALK融合相似，对培美曲塞化疗反应良好，Sehhoon Park等人的回顾性研究纳入103例ROS1融合患者。其中90例接受含培美曲塞化疗，ORR为53.3%，中位PFS为8个月。50例接受ROS1靶向治疗，ORR为70.7%，中位PFS为12.7个月。脑转移更多发生于靶向治疗期间（靶向治疗15.5%，培美曲塞化疗6.7%），提示克唑替尼对脑转移的预防控制可能较弱。
RET融合
RET融合似乎对铂类和培美曲塞化疗反应较好。Gautschi等人的事后分析显示，108例RET融合患者接受一线化疗，ORR为52%，中位PFS为6.6个月，中位OS为23.6个月。这108例患者中有54例为接受含铂双药化疗。
Tianle Shen等人的回顾性研究则显示中国RET融合患者接受培美曲塞化疗疗效可能较好，研究纳入62例患者，培美曲塞化疗的中位PFS相比其他化疗药显著延长（9.2 vs. 5.2 月; P = .007)，培美曲塞化疗的中位OS相比其他化疗药也有延长趋势（35.2 vs.22.6 月 ; P = .052）。不同的RET融合类型化疗疗效无差异。
Drilon等人的回顾性研究纳入18例RET融合患者，接受培美曲塞化疗（单药或联合）的ORR达45%，中位PFS达19个月，与ALK融合或ROS1融合患者疗效无明显差异，较KARS突变患者有明显改善。
BRAF突变
BRAF突变与化疗的疗效无关，Xi Ding等人的回顾性纳入28例中国BRAF突变患者，这些患者接受一线化疗的ORR和中位PFS与EGFR突变患者（5.6 vs. 5.8 月; P = 0.277）和KARS突变患者（5.6 vs. 4.7 月; P = 0.741）相比无明显差异。BRAF V600E突变的中位PFS较非V600E突变的稍短（5.2 vs. 6.4月; P = 0.561），但无统计学差异。
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MET基因扩增
原发MET基因扩增与非小细胞肺癌预后不良相关。FISH检测是MET基因扩增的金标准，但扩增标准缺乏共识。目前的做法是按照MET/CEP7（7号染色体）比值，分为阴性（<1.8）、低水平扩增（≥1.8，＜2.2）、中等水平扩增（＞2.2，＜5）和高水平扩增（≥5）。尽管不同研究MET基因扩增取值不一，不过多数研究认为原发MET基因扩增与非小细胞肺癌患者生存期缩短相关。而Wei Yin等的回顾性研究显示EGFR靶向治疗耐药后继发的MET基因扩增与患者生存期无关，即无论是否存在继发MET基因扩增，患者的中位OS无差异。
原发MET基因扩增患者的化疗疗效并无专门研究。Zhengbo Song等的多中心回顾性研究，纳入47例2014-2016年期间确诊的原发MET扩增（MET/CEP7≥1.8）的中国患者，接受克唑替尼治疗的中位OS为31个月，而未接受克唑替尼治疗的患者中位OS为13.7个月，似乎较东亚人群化疗的OS历史数据短。
一项Tepotinib 吉非替尼对比化疗治疗一代EGFR靶向药耐药且MET阳性患者的前瞻性研究的亚组分析，纳入19例继发MET扩增（基因拷贝数≥5和或MET/CEP7 ≥2）患者，其中Tepotinib 吉非替尼组12例，化疗组7例。结果Tepotinib 吉非替尼组的中位PFS和ORR均显著优于化疗组，独立评审委员会评估的中位PFS为19.8 vs 5.5 月，ORR为75.0% vs 42.9%，化疗组数据相比化疗历史数据似乎未见明显差异。
MET 14外显子跳跃突变
MET 14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌预后不良相关，化疗疗效较差。JOON YOUNG HUR等人的回顾性研究纳入20例韩国MET 14外显子跳跃突变患者，这些患者一线化疗的中位PFS为4个月，中位OS为9.5个月，12例接受培美曲塞化疗疗的患者，其ORR为33.3%。
c-Met蛋白过表达
c-Met蛋白过表达对化疗疗效无影响。Henning Reis等人的回顾性研究纳入102例c-Met免疫组化（IHC）3 或高评分患者，结果c-Met过表达对化疗疗效无影响，不利于EGFR靶向治疗，而有利于免疫治疗，但其中2例MET 14外显子跳跃突变患者免疫治疗无效。
MET基因异常（扩增或突变）常导致c-Met蛋白过表达，但c-Met蛋白过表达不一定是由MET基因异常引起。Joanna H. Tong等人的研究显示33.5%未经治疗的非小细胞肺癌患者存在c-Met蛋白过表达，但仅16.1%为MET基因异常。
HER2基因扩增
HER2基因扩增与非小细胞肺癌预后无关。FISH检测是HER2基因扩增的金标准，但扩增标准缺乏共识，通常以HER2/CEP17（17号染色体）比值≥2为HER2基因扩增。Lingxiang Liu等人的荟萃研究纳入1966-2010年期间HER2阳性肺癌的研究，其亚组分析显示，以FISH确诊HER2基因扩增的总体非小细胞肺癌和III期/IV期非小细胞肺癌中，OS的相对风险HR 分别为1.14 (95% CI: 0.72–1.83) 和 0.89 (95% CI: 0.63–1.27)，与一般非小细胞肺癌无差异。考虑到研究的年代，治疗手段以化疗为主，因此推测HER2基因扩增不影响化疗的疗效。
HER2突变
HER2突变主要为外显子20插入突变，对化疗的反应不同的研究结果不一：HER2突变在欧洲人群中似乎不影响化疗疗效，但在中国人群中HER2突变接受培美曲塞化疗的疗效在不同研究中好坏不一，可能与不同突变亚型对化疗的反应存在差异相关，也可能是因为研究样本量较小。
EUHER2是目前样本量最大的HER2突变回顾性研究，在欧洲多国38个中心纳入101例HER2突变患者，全部为HER2外显子20插入突变。
93例接受了非靶向HER2的一线治疗，其中71例为含铂双药化疗，54例为培美曲塞联合铂类，16例为含铂双药联合贝伐珠单抗，2例单药化疗，2例厄洛替尼。一线治疗的ORR为43.5%，中位PFS为6个月，中位OS达24个月。
52例患者接受了非靶向HER2的二线治疗，多数为单药治疗，包括15例厄洛替尼、9例多西他赛、7例培美曲塞，另有5例含铂双药化疗，3例含铂双药联合贝伐珠单抗。二线治疗的ORR为36%，中位PFS为4.3个月，中位OS达19.4个月。
图二 EUHER2研究不同治疗方案治疗HER2突变的疗效
许飞、杨广建等与肺腾助手合作的真实世界研究，纳入75例中国原发HER2突变患者，其中65例为20外显子插入突变，常见插入突变亚型为A775_G776insYVMA，G776delinsVC和V777_G778insGSP。
研究结果显示化疗比HER2-TKI疗效更好（中位PFS：一线治疗分别为5.5个月和3.7个月，二线治疗为4.2个月和2.0个月，P值分别为0.001和0.031）。对于最常见的亚型，YVMA插入突变，化疗相比HER-TKI优势更为显著，一线治疗中位PFS：6.0 vs. 2.6,月，P = 0.008，二线治疗中位PFS：4.2 vs.2.6,月P <0.001。研究中一线化疗方案主要为培美曲塞 铂类 /-贝伐珠单抗。靶向治疗则包括阿法替尼、二代EGFR靶向药、吡咯替尼、波齐替尼和曲妥珠单抗。
研究还发现不论是先用TKI后用化疗还是先用化疗后用TKI，两种用药顺序的PFS总和（PFS1 PFS2）无明显差异，但两线治疗全部为化疗的患者，PFS1 PFS2更长。
Jiebai Zhou等人的回顾性研究纳入复旦大学附属中山医院确诊的44例HER2突变患者，38例为外显子20插入突变，6例为其他点突变。p.771insAYVM为最常见的插入突变亚型（9例）。
对于外显子20插入突变的患者，一线化疗的中位PFS较HER2-TKI有延长趋势（5.9vs .4.6,月，p = 0.78），但一线HER2-TKI的中位OS较一线化疗有延长趋势（10.8 vs.9.8, 月，p = 0.40）。接受培美曲塞为基础的一线化疗的患者中位PFS显著优于一线靶向治疗（TKI和曲妥珠单抗），中位PFS分别为5.8和2.1个月（p = 0.08）。
图三 不同治疗方案一线治疗HER2 外显子20插入突变的缓解率
p.771insAYVM突变亚型的患者接受一线化疗时的中位PFS为3.6个月，明显短于其他突变亚型的患者（7.1个月，p = 0.02）。当接受HER2- TKI治疗时，p.771insAYVM突变亚型的中位PFS较其他突变亚型有缩短趋势，（2.6 vs.4.4,月，p = 0.24）。
Yan Wang等人的回顾性研究比较了以培美曲塞为基础的化疗方治疗HER2突变、EGFR突变、KRAS突变以及ALK/ROS1融合的疗效差异。
研究纳入29例上海同济大学医学院附属上海肺科医院确诊的HER2突变患者，最常见突变亚型为A775_G776insYVMA。研究结果显示HER2突变患者接受含培美曲塞的化疗的ORR和DCR与其他驱动基因无明显差异，HER2突变的中位PFS与 KRAS突变相似，与EGFR突变相比有缩短趋势，而明显短于ALK/ROS1融合。A775_G776insYVMA突变亚型的中位PFS短于其他突变亚型，但无统计学差异。
图四 不同驱动基因接受培美曲塞为基础的化疗的缓解率
图五 a为不同驱动基因接受含培美曲塞的化疗的PFS曲线，b为不同HER2突变亚型接受含培美曲塞的化疗的PFS曲线
HER2蛋白过表达
HER2蛋白过表达通过免疫组化（IHC）检测，一般IHC 2 或3 代表过表达。HER2蛋白过表达与肺腺癌预后不良相关。
Lingxiang Liu等人的荟萃研究纳入1966-2010年期间HER2阳性肺癌的研究，其亚组分析显示，以IHC确诊的HER2蛋白过表达非小细胞肺癌患者中，非亚裔、亚裔、腺癌、I期疾病和I-II期疾病的死亡风险增加，OS相对风险HR分别为1.51 (95% CI: 1.18–1.95)、1.41 (95% CI: 1.03–1.94),、1.95 (95% CI: 1.56–2.43)、 1.57 (95% CI: 1.30–1.90)和 1.39 (95% CI: 1.19–1.63)。而HER2蛋白过表达与肺鳞癌死亡风险无关，OS的HR 为 0.87 (95% CI: 0.61–1.25)。
考虑到研究的年代，治疗手段以化疗为主，因此推测HER2蛋白过表达的化疗疗效不佳。
NTRK融合
NTRK融合是罕见的驱动基因异常，对其预后的研究很少，小样本的回顾性研究提示NTRK融合似乎对患者预后没有不良影响。
Anna F. Farago等人的回顾性研究，纳入11例NTRK融合患者，其中8例患者在治疗过程中至少接受过一种TRK-TKI治疗，10例患者接受过含铂双药化疗，1例患者无治疗。10例转移性疾病患者自确诊转移性疾病起计算的中位OS达40.8个月，似乎总体预后良好，由于多数转移性疾病患者均接受过靶向治疗，因此很难判断预后良好是归因于化疗还是靶向药。
有3例患者确诊肺癌时为早期疾病，4号患者确诊时为IIB期，根治手术后接受培美曲塞 顺铂辅助化疗，自确诊起随访30个月时仍处于无复发状态。6号患者确诊时为IIA期，根治手术后接受培美曲塞 顺铂辅助化疗，自确诊起随访24.5个月时复发。10患者确诊时为IIIB期，接受了放化疗，确诊后10个月发展为转移性疾病。虽然样本量很少，但早期NTRK患者预后似乎与一般非小细胞肺癌无差异。
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参考资料
1.LBA60 – Brindel A, Althakfi W, Barritault M, et al. Uncommon EGFR mutations in lung adenocarcinomas: clinical features and response to tyrosine kinase inhibitors.
https://www.esmo.org/oncology-news/archive/uncommon-egfr-mutations-lung-adenocarcinomas-brindel
2.Haixia Li et al. Efficacy and long-term survival of advanced lung adenocarcinoma patients with uncommon EGFR mutations treated with 1st generation EGFR-TKIs compared with chemotherapy as first-line therapy.
https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.02.001
3.J. Chantharasamee et al. Clinical outcome of treatment of metastatic non-small cell lung cancer in patients harboring uncommon EGFR mutation.
doi: 10.1186/s12885-019-5913-9
4.Guangjian Yang et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study.
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(20)30344-5/abstract
5.Sehhoon Park et al. Characteristics and Outcome of ROS1-Positive Non–Small Cell Lung Cancer Patients in Routine Clinical Practice.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.05.026
6.Oliver Gautschi et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry.
DOI: 10.1200/JCO.2016.70.9352
7.Tianle Shen et al. Association Between RET Fusions and Efficacy of Pemetrexed-based Chemotherapy for Patients With Advanced NSCLC in China: A Multicenter Retrospective Study.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cllc.2020.02.006
8.A Drilon et al. Clinical outcomes with pemetrexed-based systemic therapies in RET-rearranged lung cancers.
DOI: 10.1093/annonc/mdw163
9.Xi Ding et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of Chinese patients with non-small-cell lung cancer and BRAF mutation.
DOI: 10.1002/cam4.1014
10.Wei Yin,et al. MET Amplification (MET/CEP7 Ratio ≥1.8) Is an Independent Poor Prognostic Marker in Patients With Treatment-naive NoneSmall-cell Lung Cancer.
https://doi.org/10.1016/j.cllc.2020.11.002
11.Wei Yin et al. Acquired MET amplification in non-small cell lung cancer is highly associated with the exposure of EGFR inhibitors and may not affect patients' outcome.
DOI: 10.1016/j.yexmp.2020.104572
12.Zhengbo Song et al. De Novo MET Amplification in Chinese Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer and Treatment Efficacy With Crizotinib: A Multicenter Retrospective Study.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cllc.2018.11.007
13.James Chih-Hsin Yang et al. Abstract CT193: Tepotinib gefitinib vs chemotherapy in MET-amplified EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Predefined subgroup analysis of a Phase Ib/II study.
DOI: 10.1158/1538-7445
14.JOON YOUNG HUR et al. Characteristics and Clinical Outcomes of Non-small Cell Lung Cancer Patients in Korea With MET Exon 14 Skipping.
DOI: https://doi.org/10.21873/invivo.11920
15.Henning Reis et al.MET Expression in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Effect on Clinical Outcomes of Chemotherapy, Targeted Therapy, and Immunotherapy.
doi: 10.1016/j.cllc.2018.03.010
16.Joanna H. Tong et al.MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non–Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2061
17.Lingxiang Liu et al. The role of human epidermal growth factor receptor 2 as a prognostic factor in lung cancer: a meta-analysis of published data.
DOI: 10.1097/jto.0b013e3181f26266
18.J.Mazières et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort.
https://doi.org/10.1093/annonc/mdv573
19.Fei Xu et al. Treatment outcome and clinical characteristics of HER2 mutated advanced non‐small cell lung cancer patients in China.
https://doi.org/10.1111/1759-7714.13317
20.Jiebai Zhou et al. Clinical outcomes of patients with HER2-mutant advanced lung cancer: chemotherapies versus HER2-directed therapies.
doi: 10.1177/1758835920936090
21.Yan Wang et al. Outcomes of Pemetrexed-based chemotherapies in HER2-mutant lung cancers.
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-018-4277-x
22.Anna F. Farago et al. Clinicopathologic Features of Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion.
doi: 10.1200/PO.18.00037