何胜虎:2型糖尿病与慢性心力衰竭·365医学网
1.流行病学
全球约4.15亿人患有糖尿病， 2型糖尿病占90％以上[1]。慢性心力衰竭全世界患病人数至少2600万人，我国占400多万人[2]。心衰患者（包括EFpHF和EFrHF）中糖尿病的患病率在10％到47％之间，EFpHF是最常见的心衰类型，大约45％的EFpHF患者患有糖尿病，在新发EFpHF患者中，合并糖尿病的患病率增加尤为显著[3] ，随着冠脉疾病、高血压和人口老龄化的增加，预计在未来20年内，心力衰竭的发病率将增加25％[4] ，T2DM和合并心衰患者患病率也将持续增长。
2.T2DM与心力衰竭的关系
T2DM与心力衰竭为常见慢性病，两者存在双向关联，每一种疾病都会独立增加另一种疾病的风险。T2DM是心力衰竭的危险因素，2型糖尿病的风险增加会导致心衰加重[5]。大多数试验表明，与无2型糖尿病的患者相比，2型糖尿病并发心衰的患者（包括HFrEF和HFpEF）心功能分级、生活质量及预后更差[5]。心力衰竭是糖尿病严重的血管并发症之一，而在糖尿病患者中，HF是比心肌梗死更常见的心血管方面的早期表现，故T2DM和心力衰竭相互影响，相互关联。
3.心衰药物治疗对糖尿病患者影响
3.1传统心衰治疗药物
（1）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）：ACEI有减少血管收缩、超载诱导的增殖信号，提高缓激肽和前列环素的水平等作用，已被证明可以改善症状降低发病率和死亡率[6]。一项纳入7项大型RCT研究的meta分析证明了ACEI在T2DM合并HF患者改善左心室收缩功能障碍的有效性，但对于全因死亡率，ACEI在有或无T2DM受试者中无明显差别（HR分别为 0.84和0.85）。ARB也能改善心衰相关预后，相关研究也表明T2DM组和非T2DM组无差异（HR 0.96；P＝0.35）。虽然ACEI和ARB对糖尿病患者无明显益处，但在心衰患者治疗中不可或缺，在应用中需特别注意高钾血症、肾功能不全、咳嗽等相关副作用，监测血清电解质和肌酐。
（2）β受体阻滞剂：β受体阻滞剂能显著改善心衰患者发病率和死亡率，与是否合并T2DM无关，目前推荐用药为琥珀酸美托洛尔和卡维地洛。尽管β受体阻滞剂存在导致低血糖、胰岛素敏感性增加可能，但目前研究表明仍是益大于弊，故目前推荐心衰合并糖尿病患者仍推荐使用β受体阻滞剂。
（3）其他：相关研究表明正性肌力药、硝酸酯类等对有无糖尿病HF患者效果相似，另外暂无证据证明利尿剂对2型糖尿病合并心衰患者的疗效。
3.2新型心衰治疗药物
（1）沙库巴曲／缬沙坦：可抑制脑啡肽酶并阻断AngⅡ型受体(AT1),使脑啡肽酶降解产生的利钠肽等肽水平升高,能通过降低胰岛素抵抗改善血糖，降低血红蛋白。有研究显示与依那普利单药治疗相比，联合应用沙库巴曲／缬沙坦可降低血压，降低心衰住院率，降低心血管和总死亡率[7]，但是否合并T2DM无明显统计学意义。
（2）伊伐布雷定：在一项6558名心衰患者（30％为2型糖尿病患者）的大型试验中，伊伐布雷定显示心血管死亡或心衰住院的复合终点显著降低，2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者之间无明显统计学意义（HRs分别为0.81和0.83）。
4.血糖治疗对心衰患者影响
4.1控制血糖的意义：
强化血糖治疗以达到T2DM患者的低糖化血红蛋白目标可降低微血管事件（视网膜病变、肾病和周围神经病变）的长期风险[8]。有或无糖尿病患者的高血糖与发生心衰风险增加均相关，现有数据表明糖尿病患者的强化血糖控制可以降低非致命性心肌梗死（MI）的风险，但并不能降低全因死亡率、心血管死亡率的风险[9]。
4.2降糖药物对心衰的影响
4.2.1对 HF负性作用的降糖药物（胰岛素、磺酰脲类、DPP－4抑制剂和噻唑烷二酮类）
（1）噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinedione DrugsTZDs）：在前瞻性研究PROactive中（包括大血管病变的5238例患者），吡格列酮与心血管死亡、心肌梗死或中风风险降低相关，但与对照组相比，心衰事件的风险增加[10]。几项meta分析也证实，在糖尿病患者中，罗格列酮或吡格列酮治疗心衰的风险增加[11]。
（2）磺酰脲类：在糖尿病和心力衰竭患者的观察性研究中，磺酰脲类药物治疗与二甲双胍或最新药物相比，磺脲类药物治疗可能与心衰事件风险增加有关[12]，尽管并非所有研究结果均一致，但磺酰脲类存在增加心衰风险的可能，与噻唑烷二酮类药物加重心衰机制相似。
（3）二肽基肽酶－4（DDP－4）：DDP－4可以增强肠促胰岛素系统的作用。最近一项纳入236项研究的荟萃分析显示DPP－4抑制剂的HF风险高于GLP－1受体激动剂（HR，1.22[95％CI，1.05－1.42]）或SGLT－2抑制剂（HR，1.81[95％CI 1.50－2.18]）[13]。但CAROLINA研究提出在患有相对较早的2型糖尿病和心血管疾病风险较高的成年人中，与格列美脲相比，使用利格列汀可降低复合心血管疾病的发生风险[14, 15]。
（4）胰岛素：多个回顾性分析和观察研究表明，患有心衰的糖尿病患者使用胰岛素治疗，预后更差，但不能排除其他混杂因素干扰。ORIGIN试验纳入12537名血糖异常的心衰患者，未发现甘精胰岛素的使用与新发心衰风险的增加有任何关联[16]。但胰岛素的导致水肿（抗利钠素作用）可能会引起心衰加重，如果在没有胰岛素的情况下可以达到适当的血糖控制，则其他药物（如二甲双胍和SGLT－2抑制剂）是首选的。
4.2.2对 HF中性作用的降糖药物
（1）α－葡萄糖苷酶抑制剂:相关荟萃分析显示阿卡波糖使心梗的发生率下降64％（CI 0.16－0.80 P＝0.01），HF的发生率降低45％，无显著统计学意义（CI 0.21－1.45 P＝0.23）。虽然α－葡萄糖苷酶抑制剂明显没有改善心衰的证据，但有动物证据表明这些药物可能改善心脏功能，但目前机制尚不明确。
（2）胰高血糖素样肽－1受体激动剂（GLP－1 Receptor Agonists）：相关荟萃分析显示GLP－1受体激动剂治疗对2型糖尿病患者的心血管，死亡率和肾脏结局具有有益作用[17]，在体内和人体内均已被证明能减轻动脉粥样硬化负荷、炎症和内皮功能障碍[18]。但在ELIXA－RCT试验、LEADER研究、SUSTAIN－6等研究中表明GLP－1受体激动剂对HF合并糖尿病患者住院率无明显影响。
4.2.3对 HF正性作用的降糖药物
（1）二甲双胍：一个纳入9项队列研究包括34000名患者的荟萃分析得出结论二甲双胍与死亡率降低和全因住院率的小幅降低相关，与乳酸性酸中毒的风险增加无关。在一项大型、倾向性匹配的观察研究中，二甲双胍组心衰住院风险低于磺脲类药物相关[12]。现推荐二甲双胍应为糖尿病和心力衰竭患者的首选治疗方法[19]。
（2）钠－葡萄糖共转运蛋白２抑制剂（SGLT2抑制剂）：SGLT2抑制剂通过胰岛素非依赖性作用方式增加葡萄糖的尿排泄降低葡萄糖。在EMPA－REG结果中，SGLT2抑制剂恩格列净降低38％心血管死亡风险和35％心力衰竭住院风险，同时降低糖化血红蛋白（HbA1c）而不增加低血糖风险[20]。CANVAS计划也证明SGLT2使心衰死亡风险降低49％，心衰住院风险降低36％[21]。
另外几项大型结果试验正在研究SGLT－2抑制剂对已确诊的HF患者的潜在益处。 DAPA－HF将评估达格列净（dapagliflozin）与安慰剂对4500例HFrEF（补充治疗）患者的结果的影响，DELIVER试验将评估达格列净与安慰剂在HFpEF中的关系，SOLOIST－WHF试验将评估索格列净（sotagliflozin）（SGLT－1和SGLT－2抑制剂的组合）对心力衰竭加重且EF ＜50％的患者的作用。
目前DAPA－HF最新研究结果表明在HFrEF患者标准治疗基础上，达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化（因心衰住院或紧急就诊）风险达26％（HR 0.74，95％ CI0.65－0.85，P=0.00001） ，其中心血管死亡风险显著下降18％（HR 0.82，95％ CI0.69－0.98，P=0.03） ，心衰恶化风险显著下降30％（HR 0.70，95％ CI 0.59－0.83，P＜0.001），在伴或不伴糖尿病患者中保持了结果的一致性[22]。这时目前首次证实SGLT－2抑制剂能够改善非糖尿病射血分数降低患者的心血管死亡或心衰恶化（心衰住院或急性心衰访视）符合终点的发生风险。这一研究有助于规范心衰药物治疗，SGLT－2也很有可能加入心衰的规范化治疗中，将传统心衰治疗拓展为多元化治疗。
5．结论：
T2DM和心力衰竭各自有着相当高的发病率和死亡率，两者存在双向关联，相互影响，一个增加发病率，另一个恶化预后。治疗时选择对T2DM合并HF患者有益的药物，目前暂无明显研究显示心衰药物对是否合并T2DM有影响，而降糖药物中二甲双胍为首选，但研究表明SGLT2抑制剂的优势越发明显，有可能加入心衰的规范化治疗中，现大量有关SGLT2抑制剂研究正在进行中，以指导以后临床实践。
6. 期望：
在糖尿病合并心衰患者的流行病学、病理生理学、最佳药物治疗和共病管理策略方面，有许多未回答的问题。需要强有力的临床试验和前瞻性的人群研究进一步研究心衰患者中降糖药物的安全性和有效性。
参考文献：略