为什么1918年大流感如此致命？一段跨越近半年的科学追踪史
本文为医学科普专题“致命传染病”系列文章之一。
谜题：1918 年的流感为何如此致命
1950 年的一天，爱荷华大学的餐厅比以往热闹很多。只见餐厅中央，一群师生们正围坐在餐桌的周围，七嘴八舌地讨论着什么。我们故事的主人公之一，赫尔丁，恰巧就在其中。赫尔丁当年 25 岁，已经是一名有点儿名气的微生物学者。他当时刚刚结束了北极圈的考察回到瑞典。出于对微生物学的浓厚兴趣，来到美国爱荷华大学攻读博士。
那个时代，抗生素刚刚被发现不久，科学界对微生物的研究可谓热情高涨。爱荷华大学的师生们，茶余饭后的话题，自然也离不开细菌和病毒。在讨论中，赫尔丁的一位同事就不由地发出感慨：“如果 191 8年就有现在的科研水平，说不定人类能就能躲过一场浩劫。”
赫尔丁楞了一下，接话道：“你是说 1918 年爆发的西班牙大流感吗？”
同事点点头说：“当年的人们对病毒的认知太少了，又因为战争而放任了病毒的传播，那真是一场人间惨剧。我们不知道那些病毒为什么如此致命，也不知道它们的样子，最可怕的是，我们根本不知道它们什么时候还会卷土重来。如果可以，我真想重回1918年看一看啊。”
赫尔丁说道：“有没有当年患者的组织样本保存下来？比如……肺部组织的切片什么的？”
这时，旁边一直没有说话的导师发言了：“据我所知没有。毕竟已经过去几十年了，很多人都在寻找当年留下的组织样本，到现在还是一无所获。而且，即便找到了，也不大可能留下什么完整的样本了。除非，那些患病组织是冰冻保存的。”
听到“冰冻”两个字，沉浸在思考中的赫尔丁猛然打了个激灵。他刚刚结束的北极之行，目的地就是阿拉斯加。他在当地听到了一些关于大流感流行的传说。现在，他知道当年患者的线索，也知道如何在冻土上挖掘操作，也许，他真的可以去试一试，揭开1918年那场大流感留下的谜团呢？
身边的同事们还在热烈地讨论，但赫尔丁的思绪，已经飞到了流感肆虐的 1918 年。
源起：美国富斯顿军营
那是 1918 年 3 月的一个早晨，美国堪萨斯州的富斯顿军营里，一名炊事兵因为发热、肌肉酸痛去看军医，被确认得了感冒。但是，没过多久，就源源不断地有士兵和军官来看病。不到一周，军营里就有五百多人需要住院。一些士兵因为身体不适，就干脆请假回家休息。病毒就这样跟随着休假的士兵，在全美逐渐流行开来。
图：富斯顿军营
就在病毒开始在全美传播开来的时候，一批批运兵船载着生病的美军士兵，冲向了正打得热火朝天的欧洲主战场。
病毒登陆欧洲之后，最先受到感染的，当然是法国兵营。这里的士兵接二连三地病倒，人数之多，一时间几乎让法国海军司令部陷入瘫痪。
战争时期，各个国家对新闻控制得都非常严格，尤其像军营爆发流感这样的消息，更是不允许外传。于是，所有士兵都被告知，自己只是得了普通的感冒。
在媒体的掩盖之下，流感疫情快速扩散。到了 5 月份，西班牙的国王病倒了。西班牙是少数几个中立国之一，他们的新闻没有封锁，所以流感疫情很快得到了重视，西班牙的街头巷尾不再讨论战争的消息，各种报纸上都是关于大规模疫情的报道。整个欧洲都以为，那场大流感最初爆发于西班牙，也就习惯性地叫它西班牙大流感了。这么说起来，西班牙大流感这个名字，还真是一个彻头彻尾的误会。
病毒在欧洲大陆肆虐了几个月后，患病人数终于开始有减少的趋势。时间来到了 1918 年秋季，一艘刚刚离开塞拉利昂港口的英国商船抵达了英国。没多久，疫情就在英国本土扩散开来，第二波疫情爆发了。
几乎同时，俄国的阿什哈巴德被爆出正在流行高死亡率的流感。此时的美国波士顿，病毒也正在码头工人之间大肆传播。没有人知道，是最初堪萨斯州的病毒传到了这里，还是欧洲的病毒又传回了美国。总之，这次秋季的大流感死亡率更高，影响的范围也更广。
面对来势汹汹的病毒，当时的医疗系统已经毫无招架之力。病人耳朵后面的皮肤会呈现出青紫色，然后一直扩展到整个面部，看起来十分吓人。更加糟糕的还是肺炎，患病的人们呼吸困难、咳血，最后死于各种并发症。
死去的人越来越多，已经没有足够的人手来埋葬尸体，医院就把尸体堆在太平间周围。没有人给死去的人登记。住不进医院的家庭，亲人死去后就只好自己处理。大量的尸体被遗弃在街上，无人认领。整个城市就像一座坟场，惨状空前。
11 月，天气渐冷，参战的各国在流感和战争的双重消耗下，已经走到了经济崩溃的边缘。第一次世界大战就在这样的大环境下结束了。就在人们以为病毒会随着战争的伤痕逐渐远去的时候，第三波流感又来了。
1919 年冬天，各地复苏的流感又一次让人们陷入恐慌。虽然这次流感没有第二波致死率那么高，但也比第一次发生在美国的流感更严重。这次疫情又整整持续了 1 年，直到 1920 年 12 月，疫情才终于平息。
持续将近 3 年的西班牙大流感，造成了全球 5 亿人感染，5000 万人死亡。而当时全球总人口也不过 17 亿。谁都说不好，这种恐怖的疾病，还会不会再回来。
追查：去阿拉斯加找到病毒
当时的科学家对病毒所知甚少，更多的科学家还是把目光锁定在细菌身上。有的科学家在患者肺部组织里观察到了肺炎杆菌，就认为它是西班牙大流感的罪魁祸首。还有人认为，可能存在一种尚未被发现的致命的流感杆菌。然而，无论哪种说法，科学家都没有十足的证据表明，这些细菌是如何导致流感的。
随着时间的推移，1918 年的浩劫逐渐被人们遗忘。可是，科学家们永远不会停止努力。病毒学在他们的努力下，正在悄然崛起。1919 年，DNA 被科学家们首次发现。1928 年，科学家观察到 DNA 在细菌中的转移现象。1933 年，第一例流感病毒毒株被成功分离。1938 年，人们终于在电子显微镜下亲眼看到了病毒……
爱荷华大学餐厅里的聚会结束了。但赫尔丁的思绪却久久不能平静。去阿拉斯加找到冰冻的西班牙大流感的毒株，这个想法一直萦绕在他的脑海当中。
经过一年多的细致思考和周密计划，赫尔丁终于要把想法付诸行动了。他约了几位要好的同事，一起奔赴了阿拉斯加 。随后的几天，他们马不停蹄地走访当地居民，询问三十年前发生的事情。终于，他们从一位当年在流感中幸存的老人那里获得了线索。
老人回忆说：“外面的商人坐着雪橇过来，海边的人们就开始生病了。当年，我住在布雷维格，我们村子里有 80 个人，都死了，只有 8 个人还活着，我就是其中的一个。”赫尔丁听罢，立刻决定前往布雷维格。
今天的布雷维格，依然还是一个小渔村，只有不到 400 人生活在那里。在村庄长老的带领下，赫尔丁和他的同事来到了村庄旁边的小山上。白色的十字架清晰标记着 1918 年的 72 名死者被集体埋葬的地方。
图：布雷维格村的墓地（历史资料图）
在经过村庄长老的允许后，赫尔丁马上投入了工作。他先用铁锨和鹤嘴锄挖开地表的土壤，然后又找来木柴，在露出的冻土上点起篝火。等到篝火熄灭，他们就去除掉下面融化的冻土。
随着篝火一次次地点燃，又一次次地熄灭，挖掘工作缓慢地往前推进。第三天，再又一次掏出融化的冻土后，赫尔丁突然停了下来。他放下工具，换上了干净的手套，有些紧张地提醒大家：“找到了，用手来挖，别破坏了尸体。”
图：赫尔丁（左一）试图找到病毒
很快，一个小女孩的尸体被挖了出来。冻土将它保存得很好，小姑娘蓝色连衣裙和头上的红色丝带依然清晰可见。他们继续挖掘，很快又挖出了四具成人尸体。一切顺利，他们现场从尸体上取得了患者的肺部样本，准备回程。
为了能让样本保持新鲜，赫尔丁选择了乘坐航程更短的 DC-3 型螺旋桨飞机。在飞机降落加油的时候，赫尔丁就走下飞机，用灭火器中的二氧化碳来冷冻样本。
回到学校，赫尔丁火速开始对样本进行化验。他先把样本小心地切割开来，放在载玻片上，然后用显微镜观察，毫无收获。同时，他把另外一些样本注射到鸡蛋中，想进行微生物的培养，然而也没有什么突破。
图：赫尔丁甚至尝试用嘴操作吸液管（违反实验安全规范）
病毒好像已跟随逝者远去，毫无收获的赫尔丁学业结束后，回到位于瑞典的故乡，成为了一名普通的大学老师。
再战：老骥伏枥志在千里
1997 年，转眼间过去了四十六个春秋。已经退休的赫尔丁坐在沙发上，随意翻看着一本杂志，有些昏昏欲睡。突然，一篇文章吸引了他，让他猛地从沙发上坐了起来。文章的标题是《1918年“西班牙”流感病毒的初步基因特征》，文章的作者是美国病理研究院的年轻科学家陶本伯格。
原来，陶本伯格也有着与赫尔丁一样的梦想。而且，他幸运地出生在基因技术已经成熟的年代，又幸运地在美国病理研究院的仓库里，找到了一位 1918 年死于流感的士兵的肺部组织。陶本伯格从这份样本中提取出了 4 个 RNA 片段序列。不过，不够幸运的是，这份样本实在太古老了，陶本伯格没办法得到完整的基因序列。就像赫尔丁的老师当年说过的那样，除非样本能一直处于冰冻状态，否则，没有办法完整地保留到现在。何况，时间又过去了 46 年。
在论文中，陶本伯格指出，1918 年流感病毒的 RNA 片段与甲型流感病毒相似度很高。然而，流感病毒的遗传物质，是 8 段不同的RNA组合而成的。而陶本伯格只获得了其中的 4 段。想要做出最终的判断，这些证据还远远不够。
赫尔丁的心情久久不能平复，他回想起自己的年少时光。二十多岁的赫尔丁也曾经为了揭开西班牙大流感的秘密，去遥远的阿拉斯加挖掘尸体。现在，这个年轻人正在继续他当年没有完成的理想，他没有理由不帮这个忙。
想到这里，赫尔丁立即写信联系了陶本伯格，并向他讲述了自己年轻时的故事。赫尔丁表示，如果陶本伯格需要，自己愿意再去一次阿拉斯加，帮他采集样本。
陶本伯格收到信后，立即给赫尔丁回了电话。在陶本伯格激动的声音中，赫尔丁看到了年轻时的自己。
一个星期后，72岁的赫尔丁收拾好行李，带上工具，踏上了前往阿拉斯加的旅程。这一次，他像干练的侦探来到熟悉的凶案现场般，一切都驾轻就熟。唯一的变化，就是那个小小的白十字架已经被替换为一个更大的十字架墓碑。他联系村庄的长老取得了挖掘许可，又自费聘请了四个村民协助他挖掘。
五天以后，墓地挖开两米多深的地方，篝火渐渐熄灭。赫尔丁和工人们放下手里的工具，带上手套，一点点地拨开土壤，一具丰满的女性身体渐渐暴露出来。她看上去二十多岁，胸部的脂肪完美地保护了发生病变的肺部组织。为了尊重逝者，赫尔丁给她起名叫“露西”。赫尔丁把露西的肺分成四份，分别放入保存液中。为了安全起见，他把四份样本分别用了四种渠道邮寄给美国病例研究院的陶本伯格。赫尔丁站在邮局门口，满怀忐忑，他不敢期待他的努力能解开历史的谜团，但他已经圆了 46 年前的那个梦想。
真凶：甲型流感 H1N1
“露西”的肺部样本，几乎保留着病毒的全部信息。显微镜下的抗原检测显示，“露西”和那名留下肺部组织的士兵一样，都是死于甲型流感。陶本伯格把病毒分离出来，使用仪器打碎，然后对病毒片段进行基因序列的检测。再结合一开始的研究数据后，1918 大流感的全部基因数据跃然纸上。
在研究过程中，陶本伯格还有了新的发现，在西班牙流感的病毒外壳上，有一种血凝素，我们用字母 H 来表示。血凝素可以结合人体细胞的受体，这就相当于病毒入侵细胞的那把开门钥匙。这种血凝素之前只存在于禽类身上，由于我们没有掌握 1918 年病死的禽类样本，所以，它是如何完成最终演化的，我们至今无从得知。
1999 年，陶本伯格和他的同事们发表了论文，赫尔丁的名字也出现在了作者名单里。
接下来，陶本伯格继续探索，发现病毒外壳上还有一种物质叫神经氨酸酶，这个物质，我们用 N 来表示。你可以理解为病毒完成自我复制后，离开宿主细胞的出门钥匙。
陶本伯格和他的同事们发现，在禽类和猪的流感病毒里，也都存在这种神经氨酸酶。陶本伯格推测，控制合成神经氨酸酶的基因，很可能在 1918 年之前，就在感染哺乳动物的流感病毒中存在了。某一次变异重组之后，终于演化为能感染人的1918大流感。
2000 年 6 月，陶本伯格的研究小组把他们的研究写成了论文，公布了 1918 年致命流感病毒的全部基因序列。还记得前面我们把病毒的进门钥匙血凝素叫做 H，把出门钥匙神经氨酸酶叫做 N，那么，导致1918年大流感的病毒，就可以命名为甲型 H1N1 病毒了。
图：H1N1 病毒
流感病毒根据抗原的不同，可以分为甲乙丙丁四大类。现在，能感染人的大多数流感病毒都是甲型病毒。
H1N1 的意思就是，这是人们发现的第一种血凝素（ H1）和第一种神经氨酸酶（N1）组合出来的病毒。那么甲型 H7N9 流感病毒，就是抗原为甲类的第 7 种血凝素和第 9 种神经氨酸酶组合出来的病毒。
截止到目前，已经发现的血凝素已经有了 18 种，神经氨酸酶也有 11 种之多。这就意味着，流感病毒还有更多的变异可能。排列组合一下，18 乘以 11，一共有 198 种可能性。
陶本伯格看着窗外，他也在思考变异这个问题。这些病毒到底是如何跨越物种发生变异的？为什么 1918 年的那场大流感，会有那么高的致死率呢？
执着：复活病毒
带着这个问题，陶本伯格和同事们对着 1918 年流感的基因序列图片，反复地商讨后面的研究计划。最后，复活病毒这件事，顺理成章地被提上了日程。毕竟，再多的讨论都是理论上的推论，只有复活出病毒，才能验证他们提出的理论。
陶本伯格的团队说干就干，他们联系了美国疾控中心，把实验地点选在了安全等级达到了三级的亚特兰大疾控中心生物实验室。万事俱备，只欠东风，一切准备就绪后，就只差复活病毒的基础零件，也就是质粒了。
这里需要解释一下，质粒是一个很小的环状 DNA 链，陶本伯格如果要复活流感病毒，就需要有流感病毒的 8 段遗传物质的质粒进行培养。他们联系了著名微生物学家佩雷斯博士和纽约市西奈山医学院的萨斯特雷博士，请他们二人携手为复活病毒制造质粒。几年前，佩雷斯博士已经率先使用质粒制造过流感病毒，这项工作他很有经验。
图：佩雷斯博士
2005 年的夏天，一切准备妥当的陶本伯格终于开启了复活病毒的工作。为了降低致命病毒可能带来的风险，疾控中心决定：这个实验只能由陶本伯格一人完成。陶本伯格穿好隔离服，戴好呼吸面罩，穿过一层层的安全门，来到了随时都会醒来的凶手身边。面罩内，陶本伯格屏息凝神，他小心翼翼地把准备好的 8 个 RNA 片段质粒，分别插入到人类肾脏细胞中，然后，这些小片段在质粒指示下，重新组合。当培养皿中人类肾脏细胞再次被凶手侵占时，陶本伯格成功了。导致 1918 年大流感的凶手重回人间。
陶本伯格来不及激动，他知道仅仅制造出病毒并不能说明病毒复活成功，他还需要进行动物试验，来验证病毒的活性，或者说，观察凶手的作案手段。
陶本伯格将小鼠分了两组，一组让它们感染 H1N1 流感病毒，另一组小鼠就感染普通的流感病毒。两天后，H1N1 惊人的杀伤力展现了出来。一些小鼠在患病两天后体重下降了 13%，还有一些小鼠患病后三天内就死亡了，这可比普通流感病毒的致命性强出太多。
图：感染了病毒的小鼠肺纤维组织
陶本伯格不满足于简单的实验，他继续进行对比记录。他还想探究一下，到底是什么导致了 H1N1 的致命毒力？他和团队尝试对 H1N1 进一步重组。比如，他把 H1N1 中的 7 个 RNA 和其他甲型流感的 1 个 RNA 重组，再用这个新病毒去感染小鼠，毒性明显减弱了。经过几番不同的小鼠实验，最终，他和他的同事们写道：“所有 8 个基因组合在一起，形成了一种具有特别毒力的病毒，测试中，再没有发现其他组合有如此强的毒力。”
流感病毒作为一种分段病毒，随时有可能重组。当流感病毒进入细胞以后，就会分散成为可以拼接的积木。如果同时有两种不同的流感病毒感染了同一个细胞，重组就会发生。而我们几乎无法预测一种新病毒出现会产生的后果。
2005 年 10 月，陶本伯格团队的研究成果发表在了《科学》杂志上。至此， 1918 年大流感之谜，终于宣告破案。然而，这些发现并没有带给我们太多希望。科学家们吃惊地发现，我们几乎没有什么有效的手段，能控制可怕的流感病毒。
前进：科学探索在继续
对此，世界卫生组织建立了全球流感监测网络，随时监测季节性流感病毒的变化和新型流感病毒的出现。然而，这也没有让人们安心，因为更恐怖的是，能够感染人类的流感病毒，仅仅是流感病毒大家族中的一小部分。在鸟类和其他野生动物身上，存在着更多未知的病毒，而我们根本无法预判，它们会以怎样的形式进行重组。
显然，人类与流感病毒的攻防战还要持续很长很长一段时间，在这些远比我们古老的地球住客面前，人类是新来的。在人类与病毒的战争中，我们现在显然还处在下风。
图：执着的赫尔丁和陶本伯格
但是，有一点让我对人类最终能胜出充满信心——人类之中，有一群执着的科学家群体，他们就像是赛场上的接力跑队员，一个队员跑一程，将交接棒递给下一名队员。
总有一天，人类的智慧必定能战胜古老的病毒。想让这一天早点到来的话，就需要有更多的人参与这场接力赛，愿意投身到科学探索中。这是我写作的意义所在。
事实需要信源
- https://zh.wikipedia.org/wiki/1918%E5%B9%B4%E6%B5%81%E6%84%9F%E5%A4%A7%E6%B5%81%E8%A1%8C
- https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%94%B2%E5%9E%8B%E6%B5%81%E6%84%9F%E7%97%85%E6%AF%92H1N1%E4%BA%9E%E5%9E%8B
- https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/1918-pandemic-h1n1.html
- https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/reconstruction-1918-virus.html
- https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%B5%81%E8%A1%8C%E6%80%A7%E6%84%9F%E5%86%92%E7%97%85%E6%AF%92
- https://baike.baidu.com/item/1918%E5%B9%B4%E8%A5%BF%E7%8F%AD%E7%89%99%E5%A4%A7%E6%B5%81%E6%84%9F/4394839?fr=aladdin
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