可治性罕见病—多发性大动脉炎
一、疾病概述
多发性大动脉炎是一种累及主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异性炎症性疾病，表现为全身炎性反应以及受累器官的缺血症状，引起病变部位血管的狭窄或闭塞，少数引起动脉扩张或动脉瘤[1,2]。因该病可发生在大动脉的多个部位而引起不同的临床表现，所以又有很多名称。例如，高安病、无脉症、
主动脉弓综合征及巨细胞性动脉炎等[3]。
该病多发生于青年女性，男女之比约为1:4，发病年龄5～45岁（平均年龄22岁），90%患者30岁以内发病，但也可见于儿童甚至婴幼儿。发病率有明显的地区性，中国、日本、印度等国家发病率较高[4]。目前，西方包括各种族，发病率在1. 2～2.6／百万人口[5'6]，而我国目前还没有大规模流行病学资料，1988-1989年我国东北某林区调查显示，患病率为0.13%。
本病的病因尚不明确，病因及发病机制受多重因素的影响，包括遗传、细胞和体液免疫、感染及性激素等。近年来认为这是一种与免疫复合物沉着有关的自体免疫性疾病，且多数可能与某些感染有关联。但目前无充分证据表明细菌、分支杆菌、病毒等感染与本病发病有直接的关系。在亚洲人群中有报道本病与HLA - Bw52[7]，HLA - DR2[8]相关，但在其他人群中未证实。细胞免疫在本病发病机制中占重要地位，动脉壁标本免疫组织化学研究可见较多细胞CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、y8T细胞及中性粒细胞浸润‘9]。本病患者血清a、7球蛋白、免疫球蛋白升高，尤其是IgA、IgM及C反应蛋白等升高，类风湿因子常呈阳性也提示与免疫异常相关。
二、临床特征
本病多发生于12～30岁年轻女性0IO]，最小者出生后2个月发病。临床现包括非特异性炎症性症状和动脉狭窄或闭塞后导致的组织或器官缺血症状[11]。
(1)非特异性炎症可表现为：全身不适、乏力、食欲缺乏、发热、易疲劳、体重下降、多汗、月经不调等，可伴关节红肿、血管神经性水肿和皮肤结节性红斑。
(2)组织或器官缺血症状表现为急性动脉栓塞的临床表现，可有①疼痛：起于阻塞平面处，以后延及远侧，并演变为持续性；②感觉异常：由于周围神经缺血，引起栓塞平面远侧肢体皮肤感觉异常，麻木甚至丧失；③皮肤色泽和温度改变：皮肤呈苍白色，皮肤温度降低并有冰冷感觉；④动脉搏动减弱或消失：无脉。
(3)临床分型：根据累及血管的不同、组织或器官缺血症状不同分为5种类型：头臂动脉型、胸一腹主动脉型、肾动脉型、肺动脉型及混合型。
①头臂动脉型：颈动脉和椎动脉狭窄和闭塞，可引起脑缺血症状。表现为头晕，头痛，记忆力减退，易晕厥，视力减退和一过性眼前发黑。严重脑缺血者可有反复晕厥、抽搐、失语、偏瘫或昏迷等。上肢缺血表现为单侧或双侧桡，肱，腋，颈或颞等动脉的搏动减弱或消失，而下肢动脉搏动正常，上肢血压测不
出或明显减低，狭窄的血管部位可听到持续性或收缩期杂音。
②胸一腹主动脉型：病变位于胸腹主动脉及其分支，可以出现下肢麻木，疼痛，皮肤发凉和间歇性跛行。合并肺动脉狭窄者，则出现心慌、气短，少数患者发生心绞痛或心肌梗死。下肢动脉一侧或两侧搏动减弱或消失，血压测不出或明显降低，上肢血压增高，腹部或肾区可听到收缩期杂音。
③肾动脉型：肾动脉狭窄持续，严重或顽固的高血压，以及由高血压所引起的各种症状，四肢血压均明显增高，可有左心室增大或左心衰竭的体征，上腹部或肾区可听到收缩期杂音。
④肺动脉型：单纯肺动脉型轻者可无明显症状，本型常与主动脉炎合并受累。临床上可有紫绀，心悸，气短，晚期可以幽现肺动脉高压。肺动脉瓣区，腋部和背部可闻及收缩期杂音，肺动脉瓣区第二音亢进等表现。
⑤混合型：病变累及上述两组或两组以上的血管，大多数患者有明显高血压表现，其他表现随所受累血管的不同而异，多数患者病情较严重。
三、诊断
可依据1990年美国风湿病学会(ACR)诊断（分类）标准[l2]，符合表中3项或3项以上者可以诊断为大动脉炎。其诊断的敏感性为90.5%，特异性为97.8%。
四、鉴别诊断
主要与其它可以累及大血管的血管炎、结缔组织病和一些血管进行鉴别。
1、与其他血管炎、结缔组织病等相鉴别
(1)巨细胞动脉炎：本病多见于老年男性，病变主要累及颈动脉的颅外分支，可有发热、乏力，头痛通常位于一侧或两侧颞部、茼额及枕部，也可有其他颅动脉供血不足症状，10%～15%表现出上、下肢动脉供血不足的征象，出现上肢间歇性运动障碍或下肢间歇跛行；颈动脉、锁骨下动脉或腋动脉受累时，可
听到血管杂音，搏动减弱或搏动消失（无脉症）等；主动脉弓或主动脉受累时，可引起主动脉弓壁层分离，产生动脉瘤或夹层动脉瘤。
(2)结节性多动脉炎：本病主要发生在中、小动脉全层的坏死性血管炎，随受累动脉的部位不同，临床表现多样，以肾脏，心脏，神经及皮肤受累最常见。结节性多动脉炎主要发生在内脏小动脉，与大动脉炎表现不同。
(3) Cogan综合征：本病是一种罕见的自身免疫性疾病，累及眼、听觉和前庭系统、可有系统性血管炎等。有主动脉炎者并不少见，表现为主动脉主要分支口的狭窄、冠状动脉的阻塞、主动脉瘤及主动脉瓣炎症等。但本病起病以眼部角膜基质炎、耳部听力下降、前庭功能障碍为主可以与大动脉炎相鉴别。
(4)贝赫切特综合征（白塞病）：本病属于血管炎的一种，其可侵害人体多个器官，包括口腔、皮肤、眼睛、心血管、肺和神经系统等。可有主动脉及其瓣环的病变，但该病主要表现为反复口腔和会阴部溃疡、皮疹、下肢结节红斑、眼部虹膜炎、小肠或结肠溃疡及关节肿痛等。
(5)系统性红斑狼疮：本病是一种可以累及全身各个系统的自身免疫性疾病，病理是血管炎，多数累及中、小血管，也可累及大动脉，典型病例有蝶形红斑、亚急性皮肽红斑狼疮、口腔溃疡、关节痛、光过敏及多系统受累等鉴别并无困难。
2、与其他血管病相鉴别
(1)先天性主动脉缩窄：本病多见于儿童及青年男性，血管杂音位置较高，限于心前区及肩背部，腹部听不到杂音，全身无炎症活动表现，胸主动脉造影可见特定部位缩窄。婴儿型位于主动脉峡部，成人型在动脉导管相接处形成局限性狭窄。病理检查无炎性改变。
(2)动脉粥样病变：发病年龄大多数超过50岁，以男性多见，病史较短，可以肢体动脉狭窄或闭塞，并可累及主、肾动脉开口处，血管造影常见合并髂、股动脉及腹主动脉粥样硬化病变，但本病很少累及腹主动脉的主要分支，并有动脉硬化的其他表现。
(3)肾动脉纤维肌性结构不良(FMD)：本病好发于年轻女性，病变大多累及肾动脉远端及其分支，可呈串珠样改变，以右肾动脉受累较多见，主动脉很少受累，上腹部很少听到血管杂音，缺少大动脉炎的临床表现。
(4)血栓闭塞性脉管炎：本病为一种慢性复发性周围血管闭塞性节段性炎症性疾病，主要累及四肢中小动脉和静脉，下肢较常见，好发于年轻男性，多有吸烟史，表现肢体缺血、剧痛、间歇性跛行，足背动
脉搏动减弱或消失，游走性表浅动脉炎，重度者可有肢端溃疡或坏死等。但本病形成血栓可波及腹主动脉及肾动脉．引起肾血管性高血压，则需结合临床全面分析，必要时行动脉造影加以鉴别。
五、 治疗
对于病情重、活动明显的患者常用的药物有糖皮质激素和免疫抑制剂，其治疗方法与其他系统性血管炎治疗相同。本病约20%是自限性的，在发现时疾病已稳定，对这类患者如无并发症可随访观察。对发病早期有上呼吸道、肺部或其他脏器感染因素存在，应有效地控制感染，对防止病情的发展可能有一定的意义。高度怀疑有结核菌感染者，应同时抗结核治疗。
1、糖皮质激素
激素对本病活动仍是主要的治疗药物[13，14]，及时用药可有效改善症状，缓解病情。一般口服泼尼松每日l mg/( kg．d)，维持3～4周后逐渐减量，每10～15天减总量的5%～10%，通常以血沉和C反应蛋白下降趋于正常为减量的指标，剂量减至每日5～10 mg时，应长期维持一段时间。危重者可大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗。但要注意长期激素引起的库欣综合征、易感染、继发高血压、类固醇性糖尿病、精神症状和胃肠道出血等不良反应，长期使用要防止骨质疏松。
2、免疫抑制剂
免疫抑制剂[15]与糖皮质激素合用，能增加疗效，减少减量后的反弹。最常用的免疫抑制剂为环磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等。危重患者环磷酰胺可口服，每日2～3 mg/kg;或静脉冲击治疗，每3～4周0.5～1.0 g/m2体表面积。硫唑嘌呤每日1～2 mg/kg口服；每周甲氨蝶呤5～25 mg．静脉或肌注或口服。环孢素、霉酚酸脂、来氟米特等疗效有待证实。在免疫抑制剂使用过程中应注意查血、尿常规和肝肾功能，以防止不良反应出现[16.17]。近年来有报道使用抗肿瘤坏死因子(TNF -a)拮抗剂可使大动脉炎患者症状改善、炎症指标好转，但缺乏大样本的临床验证资料。
3、扩血管抗凝改善血循环
使用扩血管、抗凝药物治疗，能部分改善因血管狭窄较明显所致的一些临床症状，如地巴唑20 mg，每日3次；妥拉唑林25～50 mg、阿司匹林75～100 mg，每日1次，双嘧达莫（潘生丁）25 mg，每日3次等。对高血压患者应积极控制血压。
4、经皮腔内血管成形术
血管成形术为大动脉炎的治疗开辟了一条新的途径，目前已应用治疗肾动脉狭窄及腹主动脉、锁骨下动脉狭窄等，获得较好的疗效。
5、外科手术治疗
手术目的主要是解决肾血管性高血压反脑缺血[l8,19]。①单侧或双侧颈动脉狭窄引起的脑部严重缺血或视力明显障碍者，可行主动脉及颈动脉人工血管重建术、内膜血栓摘除术或颈部交感神经切除术；②胸或腹主动脉严重狭窄者，可行人工血管重建术；③单侧或双侧肾动脉狭窄者，可行肾脏自身移植术、血管重建术和支架置人术，患侧肾脏明显萎缩者可行肾切除术；④颈动脉窦反射亢进引起反复晕厥发作者，可行颈动脉体摘除术及颈动脉窦神经切除术；⑤冠状动脉狭窄可行冠状动脉搭桥术或支架置人术。
六、典型病例
患者，女性，18岁。因“左侧肢体无力4小时”来我院神经内科急诊就诊。患者于2015年9月28日22:30出现左侧肢体无力，遂至医院就诊，就诊途中自行完全好转，未予特殊处理，9月29日1：45再次出现左侧肢体无力症状，摔倒在地，当时不能持物，不能独立行走。患者既往无头晕、黑噱史。无卒中史。无头痛，无头晕，无恶心呕吐，无反应迟钝，无呼之不应，无精神异常，无胡言乱语，无吞咽困难，无饮水呛咳，无四肢抽搐，无大小便失禁，无跌倒外伤。遂于2015年9月29日3时39分来我院，首诊血压90/70 mmHg，颅CT扫描：右侧基底节急性梗死（见图1）．初步诊断为“脑梗死”，并予静脉溶栓治疗．为进一步诊治，收住人院。患者近期无发热，无食欲缺乏或食欲亢进，无进行性消瘦，无失眠，二便正常。入院查体：发育正常，营养良好，神志嗜睡，对答切题，查体不合作，皮肤黏膜无黄染，无瘀点瘀斑。全身浅表淋巴结无肿大，眼睑无水肿，气管居中，颈静脉无充盈，右颈动脉可闻及Ⅱ级收缩期血管杂音，左侧颈动脉正常，未闻及血管杂音，右侧桡动脉搏动消失，左侧桡动脉搏动正常。心率78次／分，心律齐，无心脏杂音。双侧足背动脉搏动正常。腹软，全腹无压痛、无反跳痛，肝脾脏肋下未触及。神经系统检查：瞳孔等大等圆、对光反射；鼻唇沟对称；闭目不合作，咽反射不合作；软腭及腭垂查体不合作。转头不合作，耸肩不合作；伸舌不合作；Babinski征：左：阳性，右：阴性；Chaddock征：左：阳性，右：阴性；Oppenheim征：左：阳性，右：阴性；Gordon征：左：阳性，右：阴性；Lasegue征：阴性，Kernig征：阴性。实验室检查示血、尿常规、肝肾功能、血脂、血糖均正常。红细胞沉降率60 mm/h，C反应蛋白3. 62 mg/L，抗“O，’198. 00 IU/ML，类风湿因子9.19IU/ML，IgG 18. 20 g/L，IgA 4.74 g/L．IgM l.35 g/L，C3 2.02 g/L，C4 0.38 g/L，IgE 47 IU/MLo D二聚体2.02 mg/L。抗双链DNA 10. 00 IU/ML，抗单链DNA抗体6.5011u/mL，抗核抗体、抗ANA谱3、ANCA抗体均阴性。颈动脉B超检查：右IMT O．5mm，左IMT 0.4 mm，①右侧颈动脉内径偏细；②颈静脉未见明显异常；③双侧椎动脉显示段未见明显异常。DSA扫描：造影显示：头臂干中度狭窄、右侧颈总动脉自起始部闭塞，右侧椎动脉和右侧颈外动脉沟通，右侧大脑半球血供主要由左侧椎动脉通过后交通动脉代偿、部分由右侧颈内动脉通过前交通动脉代偿。双侧肾动脉未见狭窄。入院后完善各项必要检查后诊断为多发性大动脉炎（头臂动脉型）（见图2）。
治疗及转归：初始给予甲泼尼龙48 mg，每天一次口服，环磷酰胺o.8 9，每月冲击一次治疗，辅以丙种球蛋白增强免疫、奥美拉唑（奥克）护胃、补充钙尔奇和骨化三醇；并用拜阿司匹林、阿托伐他汀钙（立普妥）等对症治疗；因查T - SPOT强阳性，进一步完善胸部CT、结核DNA等相关检查，院外咨询肺科
医院专家，建议异烟肼+利福平预防性抗结核治疗。患者每3个月来我院复查，对症支持治疗后症状妤转，无头晕、头痛、黑朦及偏瘫等发作，血沉、C反应蛋白正常。2016年6月复查头颅MRA示：右侧颈内动脉纤细，伴不规则狭窄，前交通动脉开窗畸形，余双侧颈内动脉各段及其分支，双侧椎动脉，基底动脉及其分支显示可，各血管走行未见异常，未见受雎及移位，末见局限性扩张（见图3）。