近些年，金属催化的偶联反应为实现Csp3-X键提供了便捷。因此，药物化学家可以利用此方法实现药物结构的修饰，从而改善药物的临床效果。截止到目前为止，这些策略都需要在目标官能团的Csp3位点进行预官能团化才能进行转化。基于此，化学家在努力寻找新的策略，以便在非官能团化的Csp3位点实现 Csp3-X键的构建。尽管近些年此领域取得了一些进展，但是非张力的Csp3-C键的活化始终面临挑战。最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组通过光和金属双催化策略，利用脂肪醇衍生的N-邻苯二甲酰亚胺醚（N-phthalimide ethers, OPhth）的β-断裂，然后与芳基卤或烷基卤化物结合，实现了Csp2−Csp3和 Csp3−Csp3键的构建。此反应策略具有非常好的底物兼容性和实际应用性，此外还可以进行实现多种衍生化反应（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c11172）（Scheme 1）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先对OPhth 1a的芳基化反应进行探索。经过一些列条件筛选，得到最优条件为：在蓝光照射下，4-CzIPN作为光催化剂，Ni/L1作为金属催化剂，在Hantzsch ester存在下，底物1a和芳基溴化物2a于40 ℃下反应 以77%的分离产率得到产物3a（Table 1）。在条件筛选中，作者发现配体L1起到了不可忽略的作用。此外，控制实验证明Ni/L1和Hantzsch ester的存在以及可见光的引发对实现反应至关重要。
（图片来源：J. Am.Chem. Soc.）
随后，作者对底物1的适应性进行探索（Table 2）。数据表明，一系列底物可以很好地兼容此β-断裂/Csp3芳基化过程。值得注意的是，在具有多种可能的断裂方式的时候，β-断裂优先发生在多取代的碳原子一侧。此外，富电子的芳环如呋喃和噻吩并没有影响此反应中碳-碳键的形成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者对一系列芳基溴化物2的兼容性进行探索（Table 3）。此反应体系可以很好地兼容卤原子（4q）；其它的一些官能团，如酮、氰基、磺酰胺、酰胺、酯和醛都能兼容此反应体系（4p, 4n, 4m, 4r, 4g, 4s, 4o）；一些含氧、含硫、含氮杂环也可以很好地兼容（4j, 4k, 4l, 4r）。值得注意的是，硼酸酯和芳基卤可以兼容此反应体系（4e, 4h, 4i, 4n, 4q），这为后续的进一步官能团化提供便利。有趣的是，塞来昔布和苯甘氨酸衍生物可以利用此方法，通过相应的芳基卤化物制备而得（4r, 4s）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
受到以上工作的鼓舞，作者探索是否可以利用非活化的烷基卤化物替代芳基卤化物来实现此反应过程（Table 4）。经过一系列筛选，通过简单地改变条件，利用配体L5替换L1，就可以实现Csp3−Csp3键的构建。此外，简单的底物适应性研究表明，含有各种官能团（氰基、烯基、脂肪醇、酯、芳基卤）的烷基溴化物可以兼容此体系。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步证明此反应过程的实用性，作者对一系列糖类衍生物进行尝试，相应的产物7, 9, 11可以利用此过程实现相应的官能团化（Scheme 2）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组利用简单易得的脂肪醇类衍生物为原料，通过光和镍共催化策略，经β-断裂，在温和的反应条件下实现了Csp2−Csp3和 Csp3−Csp3键的构建，并具有很好的化学选择性和实用性。
