PDL1上市，携手PD1，各领肺癌免疫半壁江山！
免疫治疗发展神速。在短短一年多的时间内，国内已经有七个PD1/PDL1抑制剂扎堆上市。这些免疫药物的使用区别很大，在肺癌治疗的所占地位各有不同，特别是进口的PD1/PDL1，分别在不同分期、不同病理类型的肺癌布局中各司其职，做到了全面覆盖肺癌各线治疗的大局观。今天，就来盘点各个新型免疫药物在肺癌的地位分布，以及今后肺癌PD1/PDL1治疗的发展方向。
国内各大PD1/PDL1的肺癌治疗地位
1.度伐利尤单抗（Durvalumab）：为III期NSCLC和SCLC一线带来革命性进展
“I”药（英飞凡，IMFINZI）是国内首个上市的PDL1抑制剂，2019年12月获得CDE批准用于不可手术切除的局部晚期NSCLC（非小细胞肺癌）在同步放化疗后的巩固治疗。“I”药是全球唯一一个获批用于III期肺癌的免疫药物，在局晚期肺癌有着不可动摇的地位，也是III期肺癌领头者。在其最经典的PACIFIC研究中，首次缔造了免疫治疗在III期肺癌的治疗作用。该III期研究纳入了不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后以“I”药作为巩固治疗手段，成功延长了11.6个月的中位PFS（无进展生存期），为17.2 vs 5.6个月。同时，3年OS（总生存期）率也达到史上新高57%（安慰剂组为43.5%）。ORR（客观缓解率）也得到提高（28.4% vs 16%）。这款PDL1对III期肺癌治疗极其重要，不但可以延长患者的疾病进展时间，还能在不手术情况下做到长生存。
另外，“I”药在广泛期SCLC（小细胞肺癌）的治疗地位也是首屈一指，目前“I”+化疗也获得了NCCN指南推荐作为SCLC一线治疗的优选方案。该推荐也是基于CASPIAN研究结果，与传统化疗相比，“I”+化疗一线治疗广泛期SCLC的中位OS创下了13.0个月的历史新纪录（化疗组为10.3个月）。也因此，PDL1单抗+化疗打破了数十年来化疗的一线地位。
除此以外，“I”药在局限期SCLC的巩固治疗也正在开展临床研究，还有联合放化疗用于III其NSCLC的PACIFIC系列研究。数个月前，“I”药+CTLA4抑制剂（tremelimumab）+化疗一线治疗晚期NSCLC也取得阳性成果。期待该药多方位的发展。
2.纳武利尤单抗（Nivolumab）：晚期NSCLC二线治疗地位牢固，向一线及围手术治疗发展；SCLC后线
O药是中国最早上市的PD1单抗，首个国内获批适应症就是肺癌。该药在NSCLC的二线治疗有效性有着非常确凿的证据及不可撼动的地位。获批基于的CheckMate078研究也正是首个以中国人群为主的大型III期临床试验，结果显示，O药较化疗显著延长了2.4个月中位OS（总生存期），为11.9 vs 9.5个月（HR=0.75），并且有近1/3接受O药治疗的患者生存时间超过了两年，显著优于化疗（28% vs 18%）。
在迄今肿瘤免疫治疗随访时间最长的III期研究017/057可以看到，O药的5年生存率达到了化疗的5倍以上（13.4% vs 2.6%），并且在003研究长期随访下O药6年生存率稳控14.7%。
除了二线，O药联合CTLA4抑制剂（伊匹木单抗）在EGFR/ALK阴性晚期NSCLC一线也取得了成功。CheckMate227研究显示，在PDL1表达阳性（≥1%）患者中，O药+伊匹的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79）。双免疫联合、O药单药及化疗的ORR为35.9%、27.5%和30.0%，更重要的是，有5.8%的患者使用双免疫后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！PDL1＜1%人群中，O药+伊匹木单抗的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2 vs 12.2个月，HR=0.62）。双免疫猛向肺癌一线冲击，似乎将要缔造无须化疗的全人群获益新治疗手段。
在SCLC方面，O药也获得了FDA批准及NCCN指南推荐用于后线治疗。
此外，O药也在往早期NSCLC使劲。CA 209-159研究中，O药新辅助治疗I-III期NSCLC患者的24个月的RFS率为70%，中位RFS（无复发生存期）及中位OS暂未达到（随访时间34.6个月）。O药联合伊匹木单抗新辅助治疗I-IIIA期NSCLC的NEOSTAR研究显示，总体主要病理缓解率MPR（切除时≤10%残余活肿瘤）+pCR（完全病理缓解）达到33%，术后达到MPR+pCR的患者为44%。NADIM研究显示，O药联合化疗的新辅助治疗研究中，ORR为73.9%，MPR为83%，pCR为59%，1年OS率为100%。
3.帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：肺癌一线3项适应症获批，往早期肺癌发力；SCLC后线
K药主要是在肺癌一线使用，在国内及全球获批了晚期NSCLC一线治疗的3个适应症，分别为治疗PDL1阳性（≥1%）NSCLC，联合化疗一线治疗肺鳞癌和非鳞癌。适用人群均为EGFR/ALK阴性患者。K药最早在国内获批的肺癌适应症为单药治疗PDL1高表达（≥50%）NSCLC患者，随着keynote042的纳入人群从024的PDL1≥1%扩增到≥50%，研究得出的阳性结果（与化疗相比，中位OS为16.7 vs 12.1个月）也扩大了获批适应症，适用范围从PDL1高表达到PDL1阳性人群。
随后，K药的两项研究Keynote189和407研究中，K+化疗分别一线治疗EGFR/ALK阴性鳞癌或非鳞癌晚期NSCLC患者都取得了OS的获益，相继获批一线适应症。
除了晚期NSCLC一线，K药也获得FDA批准用于SCLC后线治疗的适应症。与其他免疫药物相似，K药也在往III期NSCLC和早期NSCLC开展研究，期待后续的数据报道。
4.国产PD1：百家争鸣，多项肺癌适应症已在申请
①信迪利单抗
信达研发的信迪利单抗已经有三个肺癌适应症在提交申请，并且在今年也纳入了医保，为国产PD1发声，有望打造底价的肺癌免疫治疗时代。此外，信迪利单抗+安罗替尼的初步数据亮眼，为NSCLC一线带来了无化疗的高效方案，ORR为72.7%。
②卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗的肺癌一线适应症已经在审批中。该药联合化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的中位PFS较化疗组延长了4.4个月（10.9 vs 6.5个月）。
③特瑞普利单抗
为EGFR靶向耐要换着带来了新治疗方案。今年WCLC大会公布了国内君实PD1特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的研究结果，展现了不错的成绩。该2期多中心单臂研究纳入了EGFR1/2代TKI进展后无T790M突变或奥希替尼进展后的患者， 40例患者12周的确认ORR为32.5%，DCR为85%；2019年7月25日的ORR达到50%，DCR为87.5%。中位PFS为7个月，中位DOR为7个月。
肺癌免疫治疗布局
1.非小细胞肺癌
I/II期：是免疫药物今后大展拳脚的领域。我们知道，免疫治疗越早用获益就越多，并且有着疗效持久防复发的特征。因此，在早期可手术的NSCLC患者，围手术期间加入一定周期的免疫药物，也是一种治疗策略。不过，免疫药物使用时机（术前用？术后用？还是前后都用？）、联合或是单用？这些问题有待探讨。
III期：对于不可手术切除的患者，以“I”药为引领开展出了同步放化疗后序贯免疫巩固治疗的模式。目前，各大免疫药物也在开展类似的研究，期待遍地开花。同时，“I”药的PACIFIC系列研究也正在开展及探讨免疫药物与放化疗的使用时机以及顺序，究竟如何排兵布阵？拭目以待。
IV期：
一线用药：首先，免疫治疗不适合作为EGFR/ALK突变患者人群。EGFR/ALK阴性患者，若属于PDL1高表达人群，PD1是一线治疗首选，其他人群可以选择PD1+化疗的方案。近期，无化疗的双免疫高效组合（PD1+CTLA4）的地位正逐渐攀升，以及PD1+安罗替尼的新方案开花，这些无化疗组合能否成为未来新趋势，期待。
二线用药：PD1在二线的治疗地位毋庸置疑，循证医学证据丰富。对于EGFR靶向耐药的患者，无药可用时或许也可以选择PD1+化疗的方案。
2. 小细胞肺癌
广泛期：以PDL1单抗+化疗作为一线标准治疗。免疫PD1单药可以用在后线治疗。
局限期：“I”药的巩固治疗目前正在开展研究，如同NSCLC，早期SCLC也是免疫治疗的发展方向。
最后展示一下K药、O药和I药目前开展的肺癌临床试验，可以看到免疫不仅用于晚期，早期肺癌的研究其实占了不少比例。