力克EGFR/ALK双靶!牛药布加替尼获JTO发文再证ALK二线霸主地位!

ALK突变为肺癌一大治疗靶点,药物发展迅速,全球共有5个ALK靶向药上市。昨日,肿瘤著名杂志JTO发布了ATLA研究的2年随访结果,文中主要报道了第2代ALK抑制剂布加替尼(Brigatinib)治疗克唑替尼耐药的颅内效果及整体疗效数据补充。布加替尼作为ALK明星药,近年表现活跃,这次数据更新印证了它确实是治疗克唑替尼耐药的一把好手,尤其对于克唑耐药时经常出现的脑转移治疗效果更是出类拔萃,下文重点介绍数据更新。

ALTA研究:

布加替尼入脑能力强,治疗克唑耐药PFS完胜其他TKI

2019/10/24

1.研究设计:纳入克唑耐药患者,大部分伴有脑转移

ALTA是2期国际多中心研究,纳入了克唑替尼耐药(未接受过其他ALK靶向药)的ALK阳性晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者,接受布加替尼90mg(A组)或180mg(B组,在7天内从90mg增量到180mg)进行治疗。主要研究终点为经研究者确认的ORR(客观缓解率),次要研究重点包括独立评审委员会(IRC)评估的PFS(无进展生存期),颅内PFS(iPFS)及OS(总生存期)。既往的ALTA研究数据显示,在8个月的随访时间,研究者评估的中位PFS分别为9.2个月(90mg)和12.9个月(180mg)。这次报道中更新了约2年随访时间的结果。

共纳入了222例患者,A组和B组的中位治疗持续时间(DOT)为13.2个月和17.1个月。大部分的患者在入组时都有脑转移灶(A组为71%,B组为67%),总人群中有一半处于脑病灶活跃期(既往未接受过放疗或放疗后仍然进展),比例为A组48%(54/112)和B组50%(55/110)。

2.研究结果:二线PFS称霸所有ALK靶向药,入脑效果可观

① 治疗克唑替尼耐药PFS达16.7个月史上最长,OS接近3年

经研究者确认的ORR为A组46%和B组56%,中位DOR(缓解持续时间)分别为12和13.8个月。经IRC确认的ORR分别为51%和56%。再与其他2代TKI间接相比,塞瑞替尼与阿来替尼的二线ORR分别为33%-58%和46%-50%,布加替尼似乎更胜一筹(56%)。

IRC评估的中位PFS分别为9.2个月(A组)和16.7个月(B组)。研究者评估的中位PFS为9.2和15.6个月。其他ALK靶向药的二线PFS为塞瑞替尼5-7个月、阿来替尼8-9个月、3代药劳拉替尼也只达到11.1个月,相比之下布加替尼的二线PFS在目前所有数据中最长,不失为治疗克唑耐药的好选择。

中位OS分别为29.5个月(A组)和34.1个月(B组)。1年和2年生存率分别为70%和55%(A组),80%和66%(B组)。

② 入脑疗效:颅内ORR最高67%,PFS达18.4个月

对于有可测量病灶脑转移患者,IRC评估的颅内ORR为50%(A组)和67%(B组),颅内中位DOR分别为9.4个月和16.6个月。

另外,研究者根据患者有无颅内靶病灶进行亚组分析,评估颅内、颅外及全身疗效。有至少一个颅内靶病灶的患者,A组和B组分别有68%(17/25)和82%(18/22)的患者出现颅内靶病灶缩小≥30%,两组的颅外靶病灶缩小≥30%的患者占了59%(10/17)和67%(6/9)。

对于基线无颅内靶病灶的患者,A和B组分别有64%(49/76)和68%(53/78)的患者出现颅外靶病灶缩小≥30%。

有基线脑病灶的患者,IRC评估的颅内PFS分别为12.8个月(A组)和18.4个月(B组)。

③ 肿瘤缓解深度及生存预后

按照靶病灶最佳缩小程度,分为无缩小及缩小1%-25%、26%-50%、51%-75%和76%-100%五个等级。研究者评估,这5个亚组的中位PFS分别为3.6、9.3、11.1、11.3和19.5个月,中位OS分别为8.3、未达到、未达到、34.1和未达到(月)。IRC评估,中位PFS分别为51.9、5.5、11.1、16.7和15.6个月。

多元分析显示,研究者和IRC评估的缩小26-50%、51-75%和76-100%患者的PFS及OS比无缩小患者明显更长。

④ 既往对克唑替尼疗效越好,布加替尼效果越好

在既往克唑替尼治疗达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的患者中,用布加替尼的疗效也更好,研究者评估的ORR为51%(A组)和67%(B组);其余患者的ORR为37%和35%。此外,既往克唑治疗达到CR/PR患者,用布加替尼的中位PFS也更长(11.0和15.6个月vs 7.4和12.9个月)。

3.安全性

最常见的治疗相关AE(不良反应)为腹泻(A/B组分别为16%/35%)、恶心(26%/33%)及肌酸磷酸激酶升高(14%/32%),最常见的3级及以上AE为肌酸磷酸激酶升高(4%/13%)、高血压(5%/5%)和脂肪酶升高(14%/32%)。A/B组分别有7%/29%因AE而减量。

从ALTA研究的数据更新,我们看到了布加替尼是治疗克唑耐药的不二之选。目前,我司也在对接布加替尼对比阿来替尼治疗克唑耐药的全球3期临床研究,有意报名的患者可在文末扫码咨询管理员,进交流群报名。除了二线治疗,布加替尼在一线、后线保底,甚至是治疗EGFR耐药都有很优秀的表现,一起来看看。

布加替尼一线及后线治疗ALK+

2019/10/24

1.一线治疗完胜克唑替尼,入脑效果惊人

今年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往未接受过ALK靶向药的晚期NSCLC患者。结果显示,布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼,为未达到vs9.8个月。

布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%(P=0.0678)。中位DOR为未达到vs 11.1个月。对于有可测量脑转移灶患者,布加替尼ORR完胜克唑替尼(78% vs 29%),并且有11%达到了CR,而克唑替尼无CR。所有脑转(包括有无可测量灶)的ORR方面亦是布加替尼更优,为67% vs 17%,CR率为37% vs 4%。颅内PFS,布加替尼显著延长(未达到vs 5.6个月)。

2.保底能力强:塞瑞、阿来,甚至劳拉耐药后用布加替尼还能稳住病情

在UVEA-Brig研究中,布加替尼治疗既往经过多种TKI治疗进展后的ALK阳性患者,入组的50例患者中,34%患者接受过3种以上药物治疗。接受过克唑替尼 84%; 赛瑞替尼 46%; 艾乐替尼10%; 劳拉替尼 8%。结果显示,CR率为2.3%、PR率为32.6%、SD为46.5%。整体ORR为 34.9%,DCR为81.4%。中位DOR为 9.7月,中位 PFS是 5.7 月,中位 OS 是 10.2个月。

另外,2019ELCC大会报道了真实世界中布加替尼保底治疗的疗效。该研究共纳入604例ALK阳性,67.2%的患者既往接受过ALK靶向药治疗的NSCLC患者,布加替尼中位治疗线数为3线。下表所示各代TKI耐药后再用布加替尼治疗的结果。

跳出ALK,布加替尼还能靶向EGFR,救赎奥希替尼耐药患者

2019/10/24

除了ALK,布加替尼的作用靶点还有EGFR。目前,EGFR突变患者的保底药物为3代药奥希替尼,再次耐药后治疗非常棘手。研究发现,奥希替尼耐药原因有15-20%为C797S突变出现,而C797S突变又分顺式(cis)和反式(trans)。反式突变可使用1代联合3代解决,而对于出现频率更大的顺式突变,布加替尼竟然还能克服耐药,逆转乾坤。这里小编例举一个案例。

女性患者,62岁,Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗,基因检测有EGFR 19del,用一代TKI耐药后,出现T790M突变,接受奥希替尼治疗,达到了病情稳定(SD),8个月后病情发展。再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变,在2017年7月开始联合使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),治疗一个月时,患者的疲劳和呼吸困难明显改善,CA125水平明显下降,直到2018年4月病情一直稳定(PFS为9个月),除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶,但在2018年9月,患者的胸部病灶控制良好。

参考文献:

Rudolf M. Huber et al. Brigatinib in Crizotinib-Refractory ALK+ Non–Small Cell Lung Cancer: 2-Year Followup on Systemic and Intracranial Outcomes in the Phase 2 ALTA Trial. 2019

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