2020 ASCO肠癌篇！两大靶点KRAS和MSS，八大研究总览！

前 言

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肠癌KRAS篇：AMG510一马当先，治疗G12C，DCR高达80%！

一、AMG 510：打破KRAS突变无靶向药可用的魔咒！

1.AMG510后线治疗KRAS G12C突变的CRC患者，DCR高达80%！

在2019年ASCO会议上，AMG 510凭借着惊艳的临床数据冲出重围，一炮而红！发现它对晚期KRAS G12C突变的实体瘤具有良好的安全性和初步的抗肿瘤活性。本次ASCO 报道了AMG 510治疗KRAS G12C 突变的肠癌患者的I期临床试验的数据。（摘要号：4018；壁报号：10）

试验共入组42名KRAS G12C突变的CRC患者，所有患者均接受过系统治疗，19名（45.2%）患者接受过3线以上治疗。主要研究终点为安全性，次要研究终点ORR、DCR，PFS和OS。在剂量递增阶段每日分别口服180、360、720、960mg，扩展阶段选择960mg剂量。

结果：

1. ORR：总体7.1%(3/42)，960mg组12.0% (3/25)

DCR：总体76.2%(32/42)，960mg组80.0% (20/25)

3名PR患者的反应持续时间分别为1.5个月、4.2个月和4.3个月，SD患者中位持续时间为4.2个月 ( 2.5+~11.0)。

2. PFS、OS：将在会议中公布。

3. 20名患者(47.6%)有治疗相关的不良事件(TRAEs)：18名患者(42.9%)有2级或以下的TRAEs；2名患者(4.8%)出现3级不良反应，分别为腹泻(2.4%)和贫血(2.4%)。

结论：后线治疗KRAS G12C突变的CRC患者，AMG 510单药治疗耐受性良好，大部分患者病情得到控制。

2.探索研究：AMG510联合靶向或PD-1治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤

这是一项1b期开放标签研究，评估AMG 510联合MEK抑制剂或PD-1单抗治疗KRAS G12C突变的实体瘤。剂量递增阶段(第1部分；n=20)将评估AMG 510联合MEK抑制剂或抗PD-1治疗的安全性和耐受性。随后将进入队列扩展阶段(第2部分；n=40)验证AMG 510联合治疗的安全性和耐受性和抗肿瘤活性。主要终点包括剂量限制毒性以及治疗相关不良反应，次要终点包括联合用药的药代动力学参数、疾病控制率、反应持续时间、无进展生存期和疾病稳定持续时间。（摘要号：3613；壁报号：391）

二、 PLK1抑制剂联合贝伐单抗和化疗二线治疗效果惊艳！

Onvansertib是一种“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1（PLK1）抑制剂，它是有丝分裂检查点和细胞分裂的主要调节因子。PLK1抑制是KRAS突变mCRC的一个潜在靶点。

这项单臂Ib/II期研究的主要目的是评估onvansertib+FOLFIRI+贝伐单抗二线治疗KRAS突变mCRC患者的安全性和初步疗效。参与该试验的患者曾接受过Folfox（fluoropyrimidine和oxaliplatin）的单独治疗或联合Avastin的治疗，但治疗反应不佳。（摘要号：4116；壁报号：108）

结果：在治疗的第8周，所有患者的肿瘤都有缩小，其中1例达到部分缓解（PR），4例达到疾病稳定（SD）；在治疗的第16周，所有患者的肿瘤都有进一步的缩小，其中3名患者的肿瘤缩小率大于25%，一名患者现在可以进行根治性的手术治疗，这在对标准护理仅有5%缓解率的患者群体中是前所未有的。

三、EGFR联合MEK双靶向治疗KRAS，临床疗效不尽人意！

这项多中心研究分析阿法替尼联合MEK抑制剂selumetinib治疗KRAS突变阳性结直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌患者的I期研究。5个剂量水平组共入组26例【CRC(19例)、NSCLC(6例)和胰腺癌(1例)】患者，其中大部分为多线治疗后的患者。按照3+3设计接受阿法替尼（每日1次，每次20 mg）+selumetinib（每日2次，每次25mg）治疗，用3周停1周。主要目的是确定RP2R，次要目标包括评估抗肿瘤活性和分析药动学和药效学参数。

结果：6例患者出现了剂量限制毒性(DLTs)，包括3级腹泻(3例)、食欲下降(1例)、恶心/呕吐(1例)、脱水(2例)和粘膜炎(1例)。临床疗效有限，非小细胞肺癌患者病情稳定221天为最佳反应。

四、相较于KRAS G12C，其他KRAS突变亚型患者更易获益！

这是一项回顾性研究，经鉴定，273名患者的中位诊断年龄为57岁，其中48%为男性。在138名(50%)患者中发现RAS基因的体细胞突变，大多数是KRAS基因突变(46%)。在KRAS突变的患者中，外显子12、13、61和146突变分别占73%、11%、4%和6%，而KRAS G12C突变占9%。（摘要号：4050；壁报号：42）

结果：整个队列的中位总生存期(mOS)为26.4个月。KRAS突变患者的mOS为25.8个月，KRAS G12C突变的患者与其他KRAS突变的患者相比，mOS分别为23 vs 27.1个月(p< 0.001)。

结论：与其他KRAS和BRAF突变的患者相比，KRAS G12C和BRAFV600E突变的患者预后较差，需要进一步通过功能检测进行生物学特性鉴定。

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肠癌MSS篇：PD-1单抗K药携三大研究闯进ASCO，O药在研！

整体来看，今天ASCO针对MSS型CRC报道的惊喜研究不多，毕竟O药联合瑞戈非尼前浪太猛，此次PD-1单抗K药和O药还是针对这一领域展开了四大研究。

一、K药+比美替尼+贝伐单抗治疗MSS型mCRC, CBR达94%

该试验纳入21例MSS型肠癌患者(10 KRAS/NRASmt，11 RASwt)被纳入研究，比美替尼给药剂量为每次45mg，每日两次，K药给药剂量为每3周一次，每次200mg，贝伐单抗给药剂量为每3周一次，每次7.5mg/kg。研究主要终点为安全性、耐受性和研究者评估ORR，次要终点是临床受益率(CBR，CR+PR+SD)和无进展生存期（PFS）。共有17例患者可评估。（摘要号：4031  壁报号：23）

结果：

1、CBR：94%，CR为12%，SD为82%。

2、mPFS：6.4个月 (95% CI 4.2-8.9)。

3、不良反应：治疗相关的1-2和3-4 级不良反应发生率分别为60%和38%。最常发生的3-4 级不良反应为急性出疹、腹泻和高血压(分别为19%、14%、14%)。

二、K药联合Maraviroc治疗MSS型mCRC，可行性率达94.7%

PICCASSO I期试验分析PD-1抑制(Pembrolizumab，K药)联合CCR5抑制剂(Maraviroc，马拉韦罗)治疗 MSS转移性结肠直肠癌（mCRC）的疗效（摘要号：3010 壁报号：74）

该试验纳入了20例既往使用氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、VEGF抗体、EGFR抗体治疗失败的mCRC患者（RASwt)，接受了K药（200mg，q21d）联合 maraviroc（300mg，bid）8个疗程，之后接受K药单药治疗。该试验的主要终点是可行性比率(在核心治疗期间接受方案治疗且无特殊事件的患者比率：免疫治疗相关的3级不良事件与治疗相关的4级不良事件或任何与毒性相关的过早停药)。次要终点包括安全性/毒性、ORR、OS和PFS。

结果：

1、 可行性率：94.7% (90%可信区间为77.4-99.7%)

2、 PFS：2个月(CI 95%, 2 to 3),

3、 mOS：9个月 (CI 95%, 6 to 20)

4、 DCR：10.5%

三、K药联合SBRT治疗晚期MSS/MMR晚期结直肠癌伴可切除肝转移，惜败！

该试验是一项Ib期研究，旨在讨论SBRT联合K药治疗转移性可手术切除肠癌患者的安全性和有效性。该试验纳入15名患者，都接受过化疗（FOLFOX）。在接受手术治疗和K药辅助前，受试者接受SBRT和K药1个疗程。该试验的主要研究目的是确定该方案的安全性/耐受性和转移性疾病清除后1年的无复发生存率。（摘要号：4046  壁报号：38）

结果：

1、 不良事件：1例胆道损伤和胆道瘤，与免疫治疗无关。没有发生3/4级免疫治疗相关的不良事件。

2、 1年OS生存%（意向人群）：70%，DCR控制率为50%，其中10个患者在转移肿瘤切除后至少1年的随访）。其中在BRAF V600E突变的3例患者中有2例早期复发。2例有VCAN（一种免疫调节的肿瘤基质蛋白多糖）的患者，均在1年前复发。4例VPP（VCAN蛋白水解占优势）的患者为癌，1年后均无复发。

SBRT联合K药和手术切除耐受性良好，虽没有免疫治疗相关毒性增加的信号，也没有潜在疗效增强的初步证据。

四、O药联合copanlisib治疗MSS型mCRC，期待阳性！

该试验是一项多中心、开放标记I期/II期研究，分析PI3K抑制剂copanlisib联合PD-1抗体nivolumab（O药）治疗复发/难治性实体瘤中的MSS型结直肠癌的疗效（摘要号：TPS4114  壁报号：106）。

计划纳入21名患者，第一阶段旨在探索固定剂量的O药（480 mg，q4W）的最大耐受剂量(MTD)。在确定最大耐受剂量后，第二阶段旨在探索MSS结直肠癌患者联合用药的6个月客观缓解率，分为两个队列1) PIK3CA野生型，2) PIK3CA突变。期待阳性结果！

参考文献：

2020ASCO摘要