【LBA4口头报道】奥拉帕尼成功冲击BRCA阳性乳腺癌！
【LBA4口头报道】奥拉帕尼成功冲击BRCA阳性乳腺癌！
2017.6.5ASCO大会发表了从众多摘要中遴选出的第四项突破性进展研究LBA4口头报道，即奥拉帕尼对比化疗治疗HER2阴性BRCA胚系突变的转移性乳腺癌的III期随机开放临床研究，相比化疗，疾病进展延长近3个月，疾病进展风险下调42%。
奥拉帕尼是PARP类抑制剂的一种，在2014年获得FDA批准用于BRCA基因突变的卵巢癌患者。而BRCA基因不仅仅在卵巢癌中高发，在乳腺癌特别是难治的三阴性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌中都有一定比例的检出率。在今年更新的奥拉帕尼治疗复发卵巢癌的III期临床试验SOLO-2更新数据中，奥拉帕尼维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者，PFS达到30.2月，相比安慰剂（PFS只有5.5个月），整整延长了两年多！患者进展及死亡风险下调70%！基于此，此次大会中奥拉帕尼在乳腺癌的告捷似乎也在意料之中，但确实首次以III期的对照试验将奥拉帕尼的治疗足迹扩展到新的癌种中。
OlympiAD III期临床研究展示
试验设计
OlympiAD研究共纳入302例乳腺癌患者，纳入标准：HER2阴性（三阴或激素受体阳性）、BRCA突变阳性mBC患者，在转移阶段接受≤2种化疗方案（既往治疗包括蒽环类或紫杉类），激素受体阳性的患者在内分泌治疗进展后或不适合内分泌治疗，如果患者之前使用过铂类，作为晚期治疗未发生过铂类治疗进展事件，如果作为辅助或新辅助治，时间必须≥12个月。所有患者按2:1比例随机分配进Olaparib组（300 mg, po, bid）或化疗组（卡培他滨2500 mg/m2 , po；或长春瑞滨30 mg/m2, IV；或艾日布林1.4 mg/m2, IV）。直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
试验结果
试验人群特征：302例患者中位年龄为44岁，50%为三阴乳癌患者；71%既往接受过挽救化疗；28%使用过铂类。其中205例患者接受奥拉帕尼治疗，91例患者接受化疗（6例随机到化疗组的患者没有接受治疗）。
试验结果：77%的患者达到主要研究事件终点即疾病进展，BICR评价的奥拉帕尼组的PFS显著优于化疗组，7.0月 vs 4.2月（HR 0.58; 95% CI 0.43, 0.80; P= 0.0009）。有效率方面，奥拉帕尼组和化疗组的ORR分别为59.9%和28.8%。研究者评价的至二次进展时间，奥拉帕尼组亦显著延长（HR 0.57; 95% CI 0.40, 0.83）。中位随访14个月，奥拉帕尼对比化疗可以降低42%的疾病进展风险。≥3级不良事件（AE）发生率，奥拉帕尼组和化疗组分别为36.6%和50.5%，因AE导致停药的患者比例分别为4.9%和7。7%。对比基线和不同时点的生活质量评价，奥拉帕尼组更优（与化疗组的差值7.5; 95% CI 2.48, 12.44; P= 0.0035）。目前唯一遗憾的是总生存数据尚未成熟。
试验点评
主要研究者Mark E. Robson教授解析：OlympiAD试验首次证明，奥拉帕尼针对BRCA突变的乳腺癌，能比标准治疗显著提高临床疗效。尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）的意义重大。TNBC是一类很难治疗，且常见于年轻女性患者的癌症，我们非常激动的看到PAPR抑制剂在遗传胚系BRCA突变的TNBC中显示出较好的疗效。这一研究提供了非常重要的关键证据：即特定DNA损伤修复通路缺陷的乳腺癌，对靶向相关修复蛋白的治疗非常敏感。另外Robson教授认为，如果奥拉帕尼能用在转移性乳腺癌的更前线治疗，效果会更好。它能够维持患者的生活质量，延缓患者接受静脉化疗的时间，从而避免化疗所致的脱发和白细胞降低等副作用。
ASCO主席Daniel F. Hayes评论：这一众所期待的研究显示，这种新的治疗模式将显著改善BRCA阳性乳腺癌患者的预后。值得一提的是，目前我们不仅可以基于乳腺癌的基因学改变进行靶向治疗，同时也能通过靶向治疗驱动乳腺癌发病的遗传学因素的研究。
国内乳腺癌专家徐兵河教授在肯定OlympiAD试验对乳腺癌特别是三阴性乳腺癌的重要意义外，也一针见血地指出了该试验的不足和发展方向。由于本研究的样本量较小，有关Olaparib的具体获益亚型仍不明确；奥拉帕尼在含铂方案失败的晚期乳腺癌中的疗效，或者含铂方案在奥拉帕尼治疗失败的晚期乳腺癌中的疗效也不清楚，这需要未来的临床试验予以回答。另外，奥拉帕尼对比顺铂治疗BRCA突变的晚期三阴性乳腺癌Ⅲ期临床试验的结果也非常值得期待。
援引徐教授的总结，PARP抑制剂Olaparib开创了靶向药物治疗遗传性乳腺癌的新时代，由此成为今年ASCO会议最重要、也最受关注的临床研究进展之一。基于OlympiAD研究数据，BRCA1/2突变型晚期乳腺癌将继卵巢癌后，成为Olaparib获批的第二个适应证，从而改变目前乳腺癌治疗的临床实践。