奥希耐药，MET使劲，突变再突变，沃利序贯克唑，克唑序贯卡博！
MET基因的突变和扩增是EGFR突变肺癌患者使用TKI耐药的重要机制之一，目前可以使用EGFR TKI联合MET抑制剂摆脱耐药困境，其中克唑替尼的疗效会受到二次突变（例如D1228N/H/V和Y1230H）的影响，II型抑制剂（如卡博替尼）激酶抑制靶点更广泛，可以克服MET二次突变导致的克唑替尼耐药。下文的2项案例中，一位患者轮换厄洛替尼→奥希替尼+沃利替尼→奥希替尼+克唑替尼达到长期缓解，另一位患者在奥希替尼+克唑替尼耐药后→奥希替尼+卡博替尼，达到临床获益。
厄洛替尼→奥希替尼+沃利替尼→奥希替尼+克唑替尼治疗TKI耐药MET继发突变肺癌患者，最终持续缓解超过9个月
案例信息
1例无吸烟史的73岁女性，经支气管镜活检诊断为肺腺癌，肺左上叶切除术及淋巴结清扫术后，病理组织诊断为Ⅱb期(pT2bN0M0)低分化腺癌。基因检测结果显示EGFR L858R突变，患者每日口服100mg的厄洛替尼的辅助治疗，24.7月后，病情无复发，患者停止辅助治疗。
密切观察患者20.5月后，影像学显示出现新的双侧肺结节、右侧气管旁淋巴结肿大、T11病变。活检证实为疾病复发，EGFR L858R突变，无EGFR T790M突变。患者重新开始服用厄洛替尼（100mg/天），临床缓解和病理缓解持续12.5月后，右肺上叶病灶增大。基因检测提示MET扩增、MET14外显子（c.2899G.A）+、EGFR T790M+、EGFR L858R+。
患者开始参与奥希替尼联合沃利替尼的试验，沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是一种高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂。联合用药1.4月后，因毒性反应停用沃利替尼，改为奥希替尼单药（80mg）治疗，2.4个月后，肺部病灶进展。
患者开始尝试克唑替尼，250mg，每日2次。1.9个月后，肺部病灶继续进展。
患者开始奥希替尼联合克唑替尼治疗，奥希替尼80mg，每日一次；克唑替尼250mg，每日两次。患者表现耐受，没有任何毒副反应报告。在后续的随访中，患者持续获益，根据RECIST 1.1 评估，病灶缩小了12.2%。患者继续接受奥希替尼联合克唑替尼治疗，临床持续缓解和病理持续缓解超过9个月。
总结
这篇案例展示了met 14外显子继发突变诱导了NSCLC对奥希替尼的耐药性，虽然患者对MET抑制剂单药治疗没有显著疗效，但奥希替尼联合克唑替尼有持久的临床缓解，按照RECIST标准，达到了SD（病情稳定），无明显毒副反应。MET的二次继发突变使得在首次联合用药后，通过更换MET药物，使患者再次获得了一定的缓解期，这是我们临床可以学习借鉴的。在精准治疗时代导演的精准突变为基准的治疗方案选择制定。
在作用机制上研究者发现，MET14外显子的表达上调EGFR的磷酸化，减弱了EGFR TKI对EGFR磷酸化的抑制作用，此时奥希替尼联合上MET抑制剂，能够恢复奥希替尼对EGFR磷酸化的拮抗作用。
不仅在MET14继发突变，EGFR TKI联合MET抑制剂在原发性EGFR+/MET14+非小细胞肺癌也有阳性结果报道，一项试验中1590例NSCLC患者的3例患者同时存在EGFR+/MET14+，其中的1例患者接受沃利替尼联合吉非替尼治疗，达到部分缓解。
吴一龙团队：奥希替尼+卡博替尼二次挽救奥希替尼+克唑替尼耐药MET继发突变肺癌患者
上述的案例提示EGFR+肺癌患者因MET14继发突变导致奥希替尼耐药，可以选择奥希替尼联合克唑替尼，但克唑替尼作为Ⅰ型MET TKI，存在靶点的局限性。吴一龙教授发现，MET D1228N/H/V and Y1230H这4种位点二次突变时，克唑替尼出现耐药，但Ⅱ型MET抑制剂卡博替尼可以发挥更好的抑制效果。
案例信息
患者，女性，44岁，IV期肺腺癌，伴有L858R突变，一线使用吉非替尼治疗，进展后出现T790M突变，换用奥希替尼治疗，无进展生存时间PFS达19个月，然后出现右肾上腺转移进展而耐药。第一次液体活检揭示出MET基因扩增突变，伴有EGFR基因L858R、T790M突变，所以采用奥希替尼联合克唑替尼（250mg，每天两次）治疗，患者肺部病灶获得了部分缓解，90%的腹膜后淋巴结和右肾上腺也减小 (图A)，同时联合治疗也改善了双下肢的背痛，厌食，疲劳和水肿等临床症状， 她的ECOG评分从3分变为1分，体质明显改善。但3个月后，患者出现头晕目眩，走路不稳，又不得返院治疗。CT扫描显示右肾上腺病灶增大，双侧肺部和腹膜后淋巴结增多，伴有胸腔积液增加（图B）。病情复发。
为了明确复发原因，患者接受了第二次基因检测，检测结果显示患者出现了MET基因的获得性耐药突变，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突变，伴有T790M突变，（图D）而D1231Y是一个新的突变，之前也未见有报道。患者同意进行试验性用药，开始使用卡博替尼（XL184，每日80mg）联合奥希替尼进行治疗，令人惊喜的是，联合用药获得非常好的疗效，一周后，患者的呼吸困难和不适的症状得到缓解，可以下床活动，体力也逐渐得到恢复。胸部X光片检查显示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节缩小。一个月后，患者出现严重的呼吸困难，不能躺下接受胸部CT扫描，床边胸部X光片显示双侧肺部有新的病变，（图C）此外患者还有心动过速、恶液质和急性呼吸窘迫综合征。评估疗效为PD，第三次液体活检发现D1228N突变，而其他三种突变消失，D1228N突变从44%增加到65%（图E）。
计算机预测分析，D1228N/H/V 和 Y1230H位点的突变，导致对克唑替尼耐药，但是对卡博替尼影响不大，但是D1228N单独突变会导致MET蛋白环状结构域不稳定，影响了卡博替尼的疗效，导致对卡博替尼的耐药。解释了患者病情进展。
亮点剖析
这是第一例，序贯使用MET抑制剂治疗肺腺癌患者，给患者带来更长临床有效时间的文章。本文探讨奥希替尼其中一种常见的耐药分子机制，T790M伴有MET基因突变，治疗方案就是奥希替尼联合MET抑制剂。但是MET TKI药物也是很多，究竟选择哪一个，耐药后MET依旧突变，又该如何用药，尚未有这类的研究报道。之前有些研究报道MET基因同时出现D1228N/Y和Y1230H突变时，对MET-TKI的第一类抑制剂如克唑替尼耐药，但是可以通过卡博替尼这种第二类的MET抑制剂进行治疗。但如何去解释这种耐药机制呢，这些答案统统都在文章中出现。同时通过该病例，肺腺癌患者耐药后基因检测也是必须的，该患者4次耐药，跟着4次基因检测，不断地在基因检测中寻找最佳治疗方式。可惜的是针对仅有MET D1228N突变，如何用药尚未得知，期待后续治疗进展。治疗过程中基因随时间的变化见下图。
总结
吴一龙教授团队的研究报告是第一个序贯使用MET抑制剂联合奥希替尼的临床依据。 我们发现克唑替尼耐药后同时出现四种MET基因突变D1228N / H，Y1230H和D1231Y，其中D1228H, Y1230H 和 D1231Y位点突变，这三种MET突变对卡博替尼有反应。 此外，据我们所知，这是第一次在非小细胞肺癌患者中检测获得的D1231Y突变。
参考文献：
1. Acquired MET Exon 14 Alteration Drives Secondary Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor in EGFR-Mutated Lung Cancer
2. Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertinib and cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinoma patient with multiple MET secondary-site mutations after resistance to crizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.