2018WCLC:守躯入脑，布加替尼秒杀克唑

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药物简介

布加替尼是ARIAD pharmaceuticals公司研发的新一代ALK抑制剂，对于L1196M以及G1269S的突变有亲和作用，同时对于ROS1，尤其是未经治疗的ROS1肿瘤活性很强，对于EGFR亦有抑制作用但活性不强。对于ALK阳性，布加替尼的活性和选择性是克唑替尼的约10倍。Brigatinib在2017年4月获得FDA批准，用于治疗后转移性ALK+ NSCLC患者。

继克唑替尼，布加替尼展示了高全身性及中枢神经系统反应率，并且在同样条件下的所有ALK-TKI试验中，拥有最长的无进展生存率（PFS）。

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研究方案

在这项名为ALTA-1L的全球多中心，随机对比3期临床试验中，共纳入275 名（治疗线≤1）未使用过ALK-TKI的晚期ALK+ NSCLC患者，分组后接受布加替尼（180mg,qd）或克唑替尼(250mg,qd)治疗。该试验的主要终点为PFS。次级终点包括客观缓解率（ORR），颅内ORR，颅内PFS，总生存期（OS），药物安全性和耐受性。

基线特征：

该试验的基线特点为两组患者人种均包含亚洲人（总体占39%），且脑转移患者占了29%，当中接受一线放疗的只有13%。在初次数据统计中，布加替尼及克唑替尼的随访时间中位数分别是11.0m及9.25m，其中35个患者因疾病进展而停止使用克唑替尼，被转进布加替尼组继续观察。

试验结果：

①  PFS

结果显示，布加替尼的PFS显著优于现有一线疗法克唑替尼（未达到vs 9.8m），1年PFS率为布加替尼67% vs克唑替尼43%。如下图所示：

再看看分层情况，无论是接受或未接受过一线化疗的患者群中，布加替尼的PFS及1年PFS率均优于克唑替尼，分别为接受化疗后：未达到vs 11m ，75% vs 48%及未接受化疗：未达到vs 9.8m，63% vs 41%。如下图所示：

进一步亚组分析，无论从年龄、性别、种族（亚洲与非亚洲）、有无吸烟史、ECOG分级、是否脑转移及有无接受过一线化疗，布加替尼组的PFS均优于克唑替尼组。结果也说明了在亚洲患者中，布加替尼的疗效也是优于克唑替尼的。另外，无论患者基线有无CNS疾病，布加替尼的PFS率均高于克唑替尼，为有CNS疾病患者59% vs 20%；无CNS疾病患者40% vs 29%。如下图所示：

②  ORR

与克唑替尼相比，布加替尼的ORR有较好的趋势（60% vs 71%），P=0.0678。在1年的缓解持续时间率，布加替尼优于克唑替尼（75% vs 41%）。

③  脑转移ORR及PFS:

NSCLC发生脑转移的几率极高，因此脑转移亚组分析是该试验的焦点。结果示，与克唑替尼相比，脑转移NSCLC患者使用布加替尼获得的ORR更佳（P＜0.01），具体为任何脑转移67% vs 17%，可测得脑病灶78% vs 29%，如下图：

PFS结果示，所有脑转移患者中，布加替尼的疗效显著优于克唑替尼（PFS: 未达到 vs 5.6m；1年PFS率：67% vs 21%），如下图：

④  安全性

两组的3级以上不良事件包括腹泻、CPK升高、恶心、转氨酶升高、高血压、脂肪酶升高、呕吐、便秘等等，其中布加替尼组的总体发生率稍偏高。

间质性肺疾病(ILD发生率为布加替尼组4%，克唑替尼组2%；治疗14天内ILD及肺炎的发生率为布加替尼组3%，克唑替尼组未见。试验中因不良事件而减低药量的发生率为布加替尼组29%，克唑替尼组21%；而因不良事件而停药的有布加替尼组12%，克唑替尼组9%。

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结论

综上，ALTA-1L试验观察了布加替尼在ALK+的NSCLC患者中的疗效，纳入人群包括初次放疗后的患者。在初次中期分析中，布加替尼组的PFS显著优于克唑替尼组（P=00007，12个月无事件率：布加替尼67%，克唑替尼43%）。在各亚组分析（特别强调了脑转移患者）中，布加替尼的PFS均优于克唑替尼。

患者对布加替尼的耐受性较佳，试验药量也随着生化指标的升高而进行调整减量。虽然早期肺炎可能是ALK-TKIs的特殊反应，但该试验的发生率很低（3%），比其他多线数的试验更少。因此，布加替尼对于ALK+ NSCLC患者的一线治疗有较好的应用前景。

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讨论

布加替尼作为二代ALK-TKI的疗效出众，在与1代ALKTKI头对头比较中的PFS、OS都优于克唑替尼，更能让ALK+的NSCLC患者获益。此外，布加替尼在亚洲人群的疗效也同样显著。在针对脑转移患者的治疗，其疗效也明显优于克唑替尼，为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗曙光。布加替尼单用的临床疗效如此惊人，望日后有更多的联药试验，强强联手，击破肺癌。