奥西替尼耐药后竟可以用一代靶向药解决？！JTO重磅报道3+1经典案例，EGFR用药思路要革新！
EGFR的1/2/3代药（TKI）都已经上市，到底先用哪个武器更好？大家最熟悉的可能还是“1+3用药模式”，即1/2代耐药后出现T790M突变时用上3代奥希替尼。不过近年公布的FLAURA研究结果证实了奥希替尼对EGFR19/21突变的一线疗效是优于1代TKI，全球四大指南也将奥希替尼列为一线治疗首选，“1+3模式”受到动摇。有不少病友要问，把好药先用了，耐药后岂不是无药可用？非也！3代耐药后其实还有机会用回1代。在众人争论不休之时，近日JTO新发了“3+1用药模式”的真实案例报道，为EGFR用药之争强力发声。
一线用奥希替尼耐药后出现C797S单突变（无T790M），序贯1代TKI成功缓解
EGFR19del初治患者使用奥希替尼控制多发转移灶，耐药后出现C797S单突变
一52岁越南女性患者，无吸烟史，确诊为晚期肺腺癌伴广泛胸膜、腹部淋巴结、肾上腺、肝脏、骨骼和脑部转移。患者的血液和胸腔积液活检都发现EGFR19del阳性（delE746_T751insV），一线治疗方案直接使用3代TKI奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）80mg。患者迅速出现临床症状的改善，按RECIST标准的疗效评估也达到了部分缓解（PR），并且颅内病灶几乎完全消失，药物副反应轻微。疾病稳定持续了10个月，不过出现无症状新发脑病灶。1个月后全身多处病灶进展，奥希替尼被加量到160mg/天。此时，血液检测（Foundation One）显示EGFR19del阳性（等位基因频率AF=59.8%），EGFR-C797S阳性（AF=46.1%）和TP53 R174W（AF=6.0%）。
奥希替尼耐药后使用厄洛替尼“脉冲式”治疗，成功减小胸腹和脑病灶
由于发现C797S这个耐药性突变，同时颅内外疾病都进展，患者换用1代TKI厄洛替尼（特罗凯）。为了使颅内疗效最大化，厄洛替尼的使用剂量为1500mg/周，采用“脉冲式”疗法（标准剂量为150mg/天）。患者对厄洛替尼的耐受性良好（只出现轻微的腹泻、皮疹和皮肤干），呼吸系统症状迅速得到改善，并且胸部、腹部和颅内病灶都明显缩小，达到PR。厄洛替尼作为二线治疗成功稳定控制疾病达4个月，第5个月后脑病灶再次进展。
左图为奥希替尼耐药后CT下的脑部和胸部病灶，右图为使用厄洛替尼后成功减小病灶。
厄洛替尼耐药后出现继发性T790M突变，与C797S的结构为顺式
在症状或影像学进展的1个月前，血液基因检测发现EGFR19del阳性（AF=81.6%）、C797S突变（AF=49.1%）、T790M突变（AF=0.2%）和TP53 R174W（AF=24.5%），C797S与T790M的结构为顺式（cis）。其实，T790M的出现也从分子层面很好的警示耐药即将/已经发生。由于病情恶化迅速，患者随后便接受临终关怀。
案例分析：好药先用，可控制住急性进展，还可保留住体能，耐压后用回1代TKI即可解决
案例中，患者初诊时病情凶险，颅内和颅外都有多处转移，情况紧急，果断用上最强劲的TKI奥希替尼，才能化险为夷。奥希替尼入脑能力优秀，颅内病灶几乎完全瓦解。耐药后，患者并未出现T790M（奥希替尼直接抑制了该通路激活），只出现C797S单突变，用厄洛替尼成功逆转，整个案例完美诠释了“3+1模式”的精髓，提示将奥希替尼放在一线用，耐药后其实更好处理。
研究者也针对奥希替尼一线使用的耐药机制和处理进行了深入的研究，以下看看。
“1+3”vs“3+1”的耐药机制及发展
研究者也进行了不同EGFR靶向用药模式的耐药机制细胞研究。
1. 奥希替尼对C797S单突变的疗效差，1代TKI的敏感性较强
在EGFR21-L858R和C797S单突变（无T790M）的Ba/F3细胞模型中，使用二甲基亚砜（DMSO）作为对照组，另外两组分别使用3代TKI奥希替尼和1代TKI进行治疗。结果发现，奥希替尼对C797S单突变的细胞杀伤能力与对照组DMSO相似，而吉非替尼的敏感性最明显。这也解释了以上案例中患者出现C797S单突变后，奥希替尼疗效逐渐消失，反而对1代TKI治疗起效的原因。
在L858R和C797S单突变（不伴T790M）的细胞中，使用二甲基亚砜（DSMO）、奥希替尼和吉非替尼进行干预，结果显示吉非替尼抑制了癌细胞生长。
2. 无论是“1+3”或“3+1”用药模式，进展后都有可能出现C797S与T790M共突变
研究者分析了吉非替尼治疗C797S单突变细胞系的耐药机制，发现吉非替尼治疗3周后，T790M突变的细胞群开始增长，提示“3+1用药模式”最终也会出现C797S和T790M共突变。这个耐药机制与“1+3用药模式”可谓殊途同归（如下图）。不同的是，“3+1”模式中，奥希替尼一线治疗的中位PFS（无进展生存期）就可以长达18.9个月，完胜“1+3”中的10.2个月一线PFS，拉长了患者整体的耐药时间。
最后，研究者分享了“1+3”和“3+1”的两种用药模式图，主要分为两条路线：
①EGFR19/21突变患者先用1/2代TKI，耐药后有50%会出现T790M突变，用上奥希替尼，再次耐药后有近30%会出现C797S共突变，顺式可用布加替尼+西妥昔单抗，反式可用1代联合3代。要提醒各位病友，“1+3用药模式”是我们一厢情愿的用药序贯路线，实际上真实世界数据表明能成功完成“1+3”的患者不足25%，占比很少，除了T790M的检出率，还容易受经济条件、身体情况等其他因素影响。
②先用奥希替尼，耐药后出现C797S单突变可用1代TKI治疗，之后出现的C797S共突变处理方法与以上相同。之前ESMO会上报道过奥希替尼一线耐药的C797S发生率为7%，但是研究者认为，实际发生率其实比7%还要高得多，能够完成“3+1”的患者占比并不少。
因此，从耐药机制上来看，一线先用奥希替尼在进展后的解决方法更简单。从既往数据来看，奥希替尼一线用相比后线用也并不会出现病理类型转化，也较少有杂乱的旁路激活。
“1+3”还是“3+1”好？小编最后再从其他方面作对比，给大家参考。
先用3代还是1代？从多角度客观分析
1.奥希替尼的一线PFS和入脑能力全面碾压1代TKI，“1+3”的OS也不如先用3
FLAURA研究中，奥希替尼与1代TKI在一线用药进行头对头对比，奥希替尼的PFS较1代TKI高出了8.7个月（前文提到），颅内PFS也延长了5.6个月（15.2 vs 9.6个月）。另外，FLAURA研究允许1代TKI组耐药后出现T790M的患者交叉用奥希替尼，即“1+3用药模式”，不过预估OS值仍不如先用奥希替尼（30.6 vs 41.4个月），具体OS值将在下个月ESMO大会公布，期待。因此，从疗效上来说，奥希替尼碾压1代。
2.奥希替尼毒性更低，整体提高患者生活质量
在FLAURA研究中，相比一代TKI，奥希替尼组发生≥3级不良反应（AEs）的比例更少，为45% vs 34%。奥希替尼的严重AEs发生率也更低（2% vs 4%）。此外，奥希替尼组因AEs而永久停药的发生率也更低（13% vs 18%）。对于追求高生活质量的病友，奥希替尼是首选。
3.纵览全球四大指南，奥希替尼独揽一线地位
美国NCCN指南，欧洲ESMO指南，Pan-Asia 亚太肺癌指南和日本肺癌指南都将奥希替尼作为一线最高级别推荐，是全球EGFR突变的首选用药。
总 结
综上，3代TKI不再局限于后线治疗T790M突变患者，EGFR一线传统布局已被重写。先用奥希替尼，不仅高效低毒，耐药应对机制也更简单，本案例正好论证了这一点。相信随着耐药机制的进一步研究，必能逐渐打消大家对奥希替尼进展后无药可用的顾虑，趁有机会，尽早“享用”好药。
参考文献：
Deepa Rangachari et al. Brief Report: EGFR-mutated lung cancers resistant to osimertinib through EGFRC797S respond to 1st generation reversible EGFR inhibitors but eventually acquire EGFR-T790M/C797S in preclinical models and clinical samples.2019