下一代免疫治疗—双特异性抗体的研发
随着癌症免疫治疗的兴起以及抗体药物研发技术的飞速发展，抗癌新神器——双特异性抗体（bsAbs）迎来研发热潮，国内外众多制药企业均在努力抢跑这一赛道，中国也是bsAbs疗法研究一支不可忽视的力量。2021年8月，发表在《J Hematol Oncol》的一篇LETTER，全面梳理了全球和中国范围内bsAbs的研究现状与趋势。
bsAbs，是指能够同时靶向两个抗原或者一个抗原的两个不同表位，在靶细胞和功能分子或细胞之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，是基因工程抗体的一种。
由于癌症复杂的发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体，治疗效果往往不足。而与普通抗体相比，bsAbs具有特异性高、靶向性强、稳定性好、用量少、毒副作用小等优点，对癌症治疗意义重大。
发表在《J Hematol Oncol》的该篇LETTER，分析了bsAbs研究的全球趋势，并比较了中国与全球bsAbs临床研究的差异。
通过在线的开放式临床试验登记平台，获取bsAbs研究的临床试验信息。收集以下研究信息：组织机构、识别号码、位置、阶段、参与中心、疾病、状态、注册、靶点、作用机制（MOA）范围和开始日期。根据制药公司的属性（跨国或国内）将临床研究分为两类。
共检索到1997年～2020年272项bsAbs的临床研究。29%的研究来自中国的机构的企业，紧随美国之后，排名第二。
国际的bsAbs临床研究，目前主要集中在I期（n=161）、I/II期（n=54）和II期（n=51），III期临床研究数量甚少（n=4）。
2014年以后，国际制药企业的抗肿瘤bsAbs研究进入快速发展阶段，而中国是自2017年才开始呈现暴涨趋势。I/II期和II/III期研究设计的数量逐渐增加，新的bsAbs研究设计也已经出现。不过，大多数临床研究都处于招募患者阶段，并因各种原因，一部分处于暂停状态。
对于国际的bsAbs临床研究，实体瘤（58%）和血液肿瘤（42%）几乎各占一半，血液肿瘤亚型包括淋巴瘤和白血病。中国的bsAbs临床研究，近91%针对实体瘤，血液肿瘤的研究明显不足（9%，所有亚型都为淋巴瘤）。
国际的bsAbs临床研究是多中心设计（85%）为主导，而在中国，单中心设计（54%）和多中心设计（46%）数量基本持平。
对于全球，所研究实体瘤瘤种的分布，乳腺癌（n=40）、肺癌（n=36）和胃癌（n=31）位居前三名。
中国相关研究则更多聚焦于胃癌（n=18）、食管癌/胃食管连接部癌（n=16）、膀胱癌（n=10）、胆道恶性肿瘤（n=8）、鼻咽癌（n=6）、胸腺癌（n=2）。
对于bsAbs靶点，国际研究主要关注基于CD3靶点的bsAbs（n=63），涉及T细胞通路；中国的研究更多地关注具有双重免疫检查点阻断的PD-1（n=9）/PD-L1（n=7）通路。
总之，1997年～2020年期间，全球的bsAbs研究数量迅速攀升。美国和欧洲引领了bsAbs的研究趋势，中国也正在蓬勃发展和奋力追赶。
纵观全球bsAb的研发趋势，可以发现，在研究的方方面面，国内和国外不同之处甚多。为了缩小与其他国家的差距，在构建药物生态系统和创新药物研发方面，中国做出了巨大努力。通过学术界和工业界的结合，中国更先进的科学发现和技术革命正在转化为抗肿瘤药物创新。
我们有理由相信，随着技术的不断创新，研究的不断深入，更有希望的抗肿瘤bsAbs将会问世，更多的治疗策略也将被研究，最终为癌症患者带来新的希望。
（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
J Hematol Oncol. 2021 Aug 16;14(1):124.
Anticancer bispecific antibody R&D advances: a study focusing on research trend worldwide and in China
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34399818/