O+Y治疗肝癌
文章来源：国际肝胆资讯
随着精准治疗的不断进步，联合治疗逐渐成为肿瘤治疗的首选方案，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案的获批，更使得联合治疗的研究热潮攀上顶峰。当然，除了靶免联合外，双免联合也是一个不错的联合方案。纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于肝癌的二线治疗。而近日，在2021 ESMO GI会议上，再度公布了“O+Y”方案新辅助治疗肝癌的数据。双免治疗有望称霸肝癌全程治疗。
术前新辅助：“O+Y”再下一城
本研究旨在探讨“O+Y”是否可以提高有可能接受手术治疗的HCC患者的治疗效果。从2019年2月到2021年1月，共纳入29名受试者，中位年龄62岁，HBsAg+/抗-hcv+12/3, BCLC分期A/B/C 2/8/19，肝脏肿瘤单发/多发3/26，中位肿瘤大小11.1 cm，中位AFP水平为64.9 ng/mL。所有人接受“O+Y”双免治疗。
研究结果显示，28例患者的反应评估，11例(39.3%)肿瘤缩小>10%；部分缓解7例(25%)，稳定疾病10例(35.7%)，进展疾病11例(39.3%)。16例患者接受了根治性手术，主要病理缓解(MPR，>90%的肿瘤坏死)率为31.3%(5例)。截至2021年1月，所有患者的无进展生存期为13.4个月(95% CI, 1.4-未达到)，3名受试者死亡，均因肿瘤进展。
在治疗前对肿瘤活检样本进行RNA-Seq分析，以探索免疫相关标志物与治疗预后的相关性。结果显示，TLS、干扰素和炎症标志物与OS相关(P＜0.05) ；治疗前活检的RNA-seq分析表明，I型干扰素应答基因的高表达与更长的无进展生存期相关。
在安全性方面，最常见的全级不良事件(AE)是肝炎(48.3%)。12例受试者发生3-4级AE(肝炎5例，感染2例，脂肪酶升高2例，瘙痒/白细胞减少/肺炎(各1例))，其中7例被认为是免疫相关AE，需要类固醇治疗。
可以看出，纳武利尤单抗联合依匹木单抗用于可切除HCC术前新辅助治疗是可行的， 但需要长期随访以明确其在增加可切除性和减少术后复发方面的疗效。
NIVOLVE是一项II期前瞻性多中心单臂试验，旨在评估纳武利尤单抗作为HCC辅助治疗的有效性和安全性，并确定手术切除（SR）或射频消融（RFA）后预测患者复发的生物标志物。研究纳入53例肝癌患者，这些患者在SR或RFA后显示出完全缓解。
在SR或RFA后6周内所有患者接受了纳武利尤单抗治疗 (240mg，每2周一次，持续8个周期，随后改为480 mg，每4周一次，同样持续8个周期)。主要终点为1年无复发生存率(RFSR)，关键的次要终点是无复发生存期（RFS）。探索性生物标志物分析包括肿瘤组织中的突变、拷贝数改变和肿瘤突变负担。
研究结果显示，1年RFSR和中位RFS分别为76.7%和26.0个月，接受SR和RFA之间无差异。探索性生物标志物分析结果显示，WNT/b-连环蛋白相关基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷贝数增加(CNGs)与较短的RFS相关(阳性:11.8个月vs阴性:未达到[NR];p=0.0003)。免疫组化显示PD-1阴性(p < 0.0001)、PD-L1联合阳性评分较低(p = 0.0113)、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量较低(p = 0.0130)、Foxp3+细胞阳性(p = 0.0076)与复发相关。使用纳武利尤单抗前ctDNA阳性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA阴性患者更短(26.2 vs NR)；TMB与RFS无相关性。在安全性方面，3~4级治疗相关不良反应发生率为18.9%，与免疫相关的AEs占25%。
综上所述，在NIVOLVE试验中，1年的RFSR和RFS分别为76.6%和26.0个月；安全性可耐受，没有观察到新的不良反应。WNT/b-catenin相关基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+细胞的存在和CD8+TILs数量的减少可能预示SR或RFA患者纳武利尤单抗辅助治疗后的复发。
系统治疗：“O+Y”联合治疗晚期肝癌已纳入CSCO指南
在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。CheckMate-040的临床1/2期研究共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者，随机分配到A、B、C三组中：
A组（n=50）: O药1mg/kg + Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；
B组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；
C组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次；
研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。各组的具体疗效如下：
A组：ORR为32%，CR为8%，PR为24%，OS为22.8个月；
B组：ORR为31%，CR为6%，PR为24%，OS为12.5个月；
C组：ORR为31%，CR为0%，PR为31%，OS为12.7个月。
“O+Y”开创了肝癌二线的最高疗效高度和生存高度，为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。目前伊匹木单抗也已在国内获批上市，为肝癌目前的治疗格局增加一抹别样的亮色！
可以看出，无论是在围手术期还是系统治疗阶段，“O+Y”方案都显示出了优异的疗效。目前，“O+Y”方案也在胆道肿瘤的系统治疗中显示出优效性：二线治疗ORR达23%，且均为PR。我们也期待看到双免方案在肝胆肿瘤领域更多的突破，造福更多肿瘤患者。
参考来源：
1、Nivolumab plus ipilimumab as neoadjuvant therapy forpotentially resectable hepatocellular carcinoma，2021 ESMO GI
2、2021 ASCO
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