Nature：人类大脑皮层基因进化的奥秘
众所周知，基因表达由蛋白质和其他一些被称作反式作用元件的分子控制，驱动基因的表达，就像乐团中的交响乐一样，由许多乐器精心协调产生悦耳的音乐。进一步的控制是通过称为顺式调节元件（CREs）的DNA延伸来实现的，它像音乐家一样控制染色体上附近个体基因的表达。
近日，Nature报道了Shibata等人探索人类进化的新成果：前额叶皮层的大脑区域（PFC）的大尺寸以及顺式和反式调节变化之间的相互作用，并发表了相关的评论文章。
人脑和其他物种动物的大脑有许多区别，前额叶皮质比其他物种大，基因表达调控之间存在差异。所以对老鼠、猕猴和人类大脑的比较可以揭示这些差异背后的一些遗传和分子因素。
随着灵长类动物进化，大脑皮层急剧扩张，人类大脑中服务于复杂大脑功能的皮质区域（PFC）扩张最为显著，人PFC中的神经元细胞也比其他皮质区域的神经元之间有更多的突触连接。然而，这些特性与基因表达和调控的特定变化很难联系起来。
Shibata等人研究了人类PFC中表达水平高于其他皮质区域的基因，并且认为在发育过程中，导致PFC和其他皮质区域之间产生差异的机制也可能与不同物种之间PFC的差异有关。许多基因的表达似乎受到视黄酸（维生素A代谢产生的因子）的调节，它作为信号分子，在发育过程中发挥着多种作用。
研究者提出假说，认为视黄酸可能是PFC特征的主要反式作用调节元件。事实上，作者发现无论是在人类、小鼠还是猕猴中，PFC中的视黄酸水平远远高于其他皮质区域，其中人类PFC的视黄酸水平最高（图1a）。这些观察结果表明，视黄酸可以作为一种导体，在PFC中高表达。
三个物种中视黄酸浓度梯度差异都存在于皮层区域（小鼠的总体水平较低），所以使用小鼠模型来研究视黄酸信号在与人类PFC相关的特征发展中的作用。研究者制作了缺乏编码视黄酸受体蛋白RXRG和RARB基因的小鼠，以测试通过该途径减少视黄酸信号的效果。
与未经修饰的小鼠相比，基因敲除小鼠PFC中通常高表达的基因表达较低，突触连接较少，PFC内侧部分（mPFC）和内侧丘脑之间的神经元连接减少。
相比之下，在缺乏正常降解视黄酸酶的转基因小鼠中，视黄酸信号的增加导致内侧丘脑和mPFC之间出现更多投射。它还增加了Rorb（一种由接受丘脑输入的皮层第4层细胞群表达的基因）的表达。
目前尚不清楚mPFC和内侧丘脑之间的联系是如何促进人脑功能发育的，但猜测可能参与协调皮层的计算，认知和灵活决策功能。
图1 小鼠、猕猴、人类大脑皮层的不同
Shibata在第二篇文章中重点研究了在PFC中富含的基因CBLN2（编码突触器官化的蛋白），与猕猴或小鼠相比，CBLN2在人类PFC神经元多种类型中的表达更多。
研究者发现了一个增强子,是一段促进基因表达的DNA序列，在PFC早期发育过程中活跃。该增强子包含视黄酸受体可结合的几个位点，导致对视黄酸反应的CBLN2表达增加（图1b）。
作者发现增强子还包含几个位点，SOX5可以结合这些位点来抑制基因表达。在培养的细胞中，SOX5不会抑制人类和黑猩猩CBLN2的增强子，而大猩猩和猕猴中增强子受到中度抑制，而有更多SOX5结合位点的小鼠受到的抑制最强烈。
这些结果表明，人类PFC进化涉及视黄酸受体信号协调增加一组基因的表达，以及至少一个反应基因CBLN2的表达“渐增”。
这些研究还有几个尚未解决的问题：（1）灵长类动物大脑中相对高水平的视黄酸来源？（2）在灵长类动物进化过程中，顺式和反式调节器何时发生？
这些研究提供了一个关于顺式和反式作用机制的例子，它们协同作用改变大脑的基因表达和关键的功能特性。需要对灵长类动物大脑进化进行进一步研究，才能揭示这种协调作用机制，是专门作用于大脑皮层进化，还是其他结构进化过程中普遍存在的。这些调节作用精确地调控基因的表达，使之演奏出大脑结构差异产生以及进化的交响乐。
Wallace JL, Pollen AA. The genetic symphony underlying evolution of the brain's prefrontal cortex [published online ahead of print, 2021 Sep 29]. Nature. 2021;10.1038/d41586-021-02460-3. doi:10.1038/d41586-021-02460-3
编译作者：原代美少女（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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