最新Nature：肠道细菌如何降解肠道黏蛋白 | 热心肠日报
今天是第1963期日报。
Nature：肠道细菌通过一种硫酸酯酶降解结肠黏蛋白
Nature[IF:49.962]
① 多形拟杆菌能利用硫酸化的结肠黏蛋白O-聚糖作为唯一碳源；② 对该菌编码的12种硫酸酯酶进行底物特异性分析，发现这些酶能移除O-聚糖上所有已知位置的硫酸基团；③ 解析了其中3种3S-Gal硫酸酯酶的晶体结构，揭示了其底物特异性的结构基础；④ 对多形拟杆菌的硫酸酯酶进行逐个和组合式敲除，发现其中一种酶（BT1636^3S-Gal）是利用硫酸化的黏蛋白O-聚糖所必需的，在该菌的肠道定植中起重要作用。
A single sulfatase is required to access colonic mucin by a gut bacterium
10-06, doi: 10.1038/s41586-021-03967-5
【主编评语】一些肠道细菌能定植于肠道黏液层中，利用黏液层的主要成分黏蛋白作为自身养料。黏蛋白是一种高度糖基化的蛋白质，带有大量的O-糖链。在远端结肠中，黏蛋白O-聚糖的末端常被硫酸化。细菌在降解结肠黏蛋白的过程中，需要通过特定的硫酸酯酶移除O-聚糖上的硫酸基团。但关于作用于结肠黏蛋白的细菌硫酸酯酶及其作用机制，还有很多未知。Nature近期发表的一项研究鉴定出多形拟杆菌（一种常见的人肠道共生菌）表达的一种硫酸酯酶，是其降解硫酸化的结肠黏蛋白O-聚糖所必需的。这些发现为阐释肠道细菌如何降解结肠黏蛋白，以及与此有关的细菌定植和疾病（如IBD）机理，提供了新见解。阻断这一酶途径或是抑制促IBD细菌破坏肠道黏液层屏障的潜在干预策略。（@mildbreeze）
Nature：人肠道细胞的时空图谱
Nature[IF:49.962]
① 分析胎儿、儿童和成人的多个肠段和肠系膜淋巴结的42.8万个细胞，绘制健康人肠道细胞谱；② BEST4肠细胞在不同肠段有不同的基因表达特征， 行使不同的功能；③ 簇细胞表达IgG受体基因FCGR2A，或有免疫感应功能；④ 描述了肠神经系统发育中的不同神经细胞群，揭示了先天性巨结肠（一种肠神经发育疾病）相关基因在不同细胞中的表达情况；⑤ 鉴定出在早期发育中驱动次级淋巴组织形成的关键细胞群，这一发育程序可能在克罗恩病中重现并促进炎症。
Cells of the human intestinal tract mapped across space and time
09-08, doi: 10.1038/s41586-021-03852-1
【主编评语】肠道是一个由非常多样的细胞组成的复杂器官，其中的不同细胞在人一生中呈现动态变化。为了全面地绘制人肠道细胞谱系，Nature近期发表研究，通过单细胞RNA测序和抗原受体分析，对来自人一生（胎儿、儿童、成年）多个肠道部位的约42.8万个细胞进行分析，涉及肠上皮、肠神经和免疫细胞，揭示了不同肠道细胞类型之间在时间和空间上的复杂互作。该数据集可通过https://gutcellatlas.org进行访问，是研究肠道发育、生理和疾病的重要资源。（@mildbreeze）
Nature子刊：高脂高糖饮食如何改变肠干细胞以促代谢疾病和肿瘤？
Nature Metabolism[IF:13.511]
① 用促肥胖的高脂高糖饮食（HFHSD）饲喂小鼠，导致小肠黏膜形态改变；② 这伴随着肠干细胞（ISC）和组细胞增殖的上调，ISC分化和细胞更新加速，ISC和肠上皮细胞的区域性特征改变；③ HFHSD影响了肠内分泌细胞（EEC）谱系，使Ngn3+祖细胞和肽能EEC增多、5-羟色胺能EEC减少；④ HFHSD上调了肠隐窝的脂肪酸合成、Ppar信号和Insr-Igf1r-Akt通路，与肠黏膜的改变相关；⑤ 因此，饮食可通过引起ISC功能障碍和肠道适应不良，促进肥胖、糖尿病和肠癌。
Diet-induced alteration of intestinal stem cell function underlies obesity and prediabetes in mice
09-22, doi: 10.1038/s42255-021-00458-9
【主编评语】肠道的过量营养摄取和激素分泌改变，会破坏机体的能量平衡，从而促进肥胖、2型糖尿病和结直肠癌，这种功能失调可体现在肠干细胞（ISC）层面上。然而，目前尚不清楚促肥胖的饮食如何影响ISC的特征和命运。Nature Metabolism近期发表的一项研究，结合单细胞测序、细胞谱系示踪和代谢组学方法等，揭示了促肥胖饮食对小鼠小肠上皮细胞（特别是肠干细胞）组成、细胞特征和功能（如营养吸收和内分泌）的影响，并揭示了相关的信号通路变化，为促肥胖饮食如何促进代谢综合征和消化道肿瘤提供了新见解。（@mildbreeze）
Cell子刊：确保结肠特性的关键“开关”
Cell Stem Cell[IF:24.633]
① SATB2是大肠上皮特异性富集的染色质因子；② 在成年小鼠肠黏膜或肠干细胞中敲除Satb2，导致结肠上皮的形态、细胞组成、基因表达和功能都变得类似回肠，说明SATB2能维持肠干细胞和分化细胞的结肠特性；③ 而异位表达Satb2，会使小鼠回肠获得结肠特征；④ 人类结肠类器官在丧失SATB2后也具有回肠特征；⑤ 机制上，SATB2调节结肠特异性增强子的活性，维持肠道转录因子CDX2和HNF4A与结肠特异性增强子结合，从而维持结肠组织特征。
SATB2 preserves colon stem cell identity and mediates ileum-colon conversion via enhancer remodeling
09-27, doi: 10.1016/j.stem.2021.09.004
【主编评语】不同肠段有不同的形态、结构和功能特征，这反映了不同肠段的干细胞群的组织特异性。在肠上皮细胞不断更新的过程中，这种组织特征是如何保持的？Cell Stem Cell近期发表的美国康奈尔医学院周乔团队的研究，为这一问题提供了解答。该研究揭示了成体肠道细胞的惊人的可塑性，鉴定出为肠干细胞和分化肠细胞赋予结肠特征的关键染色质因子SATB2，并阐释了SATB2调控回肠-结肠转化的分子机制。（@mildbreeze）
Science子刊：可用于药物研发的功能性人小肠上皮模型
Science Advances[IF:14.136]
① 开发一种可重复的两步法流程，能诱导人多能干细胞分化为高可扩展性的人肠上皮细胞（hIEC）祖细胞，并进一步构建功能性的hIEC单层细胞，该单层细胞具有肠道的分子特征、细胞类型多样性、高活性的肠道转运体和代谢酶（如CYP3A4）；② 与Caco-2细胞相比，hIEC更适合评估药物生物利用度和首过代谢；③ 此外，该培养系统可在不损害细胞多样性和功能的情况下，将3D的肠道类器官转化为2D的hIEC单层细胞，从而将肠道3D和2D培养模型连接起来。
The development of a functional human small intestinal epithelium model for drug absorption
06-02, doi: 10.1126/sciadv.abh1586
【主编评语】Science Advances发表的这项研究，开发了一种建立2D功能性人小肠上皮细胞模型的新方法，可用于评估药物的肠道吸收和代谢。（@mildbreeze）
南京中医药大学：揭示忍冬苷缓解溃疡性结肠炎的作用机制
Acta Pharmaceutica Sinica B[IF:11.413]
① 忍冬苷是历史悠久的抗炎抗感染草本金银花中最丰富的成分之一，其可缓解DSS诱导结肠炎；② 结肠巨噬细胞中，忍冬苷通过直接结合EZH2（组蛋白甲基转移酶，介导H3K27me3修饰）促进ATG5的表达，导致自噬增加，加速NLRP3的降解，发挥治疗效果；③ 动态模拟实验显示突变EZH2的His129和Arg685位点显著降低忍冬苷的保护效果；④ 体内研究证实，忍冬苷剂量依赖性破坏NLRP3-ASC-pro-caspase-1复合物的组装，减轻结肠炎，而过表达EZH2则逆转这一现象。
Lonicerin targets EZH2 to alleviate ulcerative colitis by autophagy-mediated NLRP3 inflammasome inactivation
03-09, doi: 10.1016/j.apsb.2021.03.011
【主编评语】结肠巨噬细胞中NLRP3炎性体的异常激活与溃疡性结肠炎的发生和进展密切相关。尽管靶向NLRP3炎症小体被认为是一种潜在的治疗方法，但肠道炎症调节途径的潜在机制仍需进一步探索。南京中医药大学的张毅楠和胡立宏团队合作在Acta Pharmaceutica Sinica B发表文章，通过研究忍冬苷缓解DSS诱导结肠炎的机制，发现忍冬苷通过靶向EZH2调控ATG5/NLRP3轴，发挥抗炎表观调节功能。同时提示，EZH2/ATG5/NLRP3轴或是溃疡性结肠炎和其他炎症疾病的治疗靶点。（@爱的抉择）
成都中医药大学：新型给药系统+大黄素可治疗溃疡性结肠炎
Carbohydrate Polymers[IF:9.381]
① 大黄素（EMO）具有UC治疗效果，用靶向肠上皮的乳铁蛋白（Lf）包裹EMO形成纳米颗粒（EMO-NPs）；② 然后将EMO-NPs装配进靶向巨噬细胞的微载体酵母细胞壁微粒 (YPs)，形成具有双层靶向颗粒（EMO-NYPs）；③ 细胞水平上，EMO-NPs 和 EMO-NYPs 分别靶向 Caco-2 细胞和巨噬细胞膜上的 Lf 和 dection-1受体；④ 活体水平，EMO-NYPs 可通过抑制 NF-κB 途径抗炎，通过 MLCK/pMLC2途径促进肠粘膜修复，与EMO及EMO-NPs相比显示出最好的抗 UC 效果。
β-1,3-d-Glucan based yeast cell wall system loaded emodin with dual-targeting layers for ulcerative colitis treatment
08-27, doi: 10.1016/j.carbpol.2021.118612
【主编评语】成都中医药大学的林大胜和高飞合作在Carbohydrate Polymers发表文章，开发了一种具有前景的食品级口服给药系统，发挥治疗溃疡性结肠炎的作用。（@爱的抉择）
南京医科大学：抗精神病药引起的便秘，肠道菌群有何变化？
Brain Behavior and Immunity[IF:7.217]
① 纳入90例服用抗精神病药的精神分裂症患者，其中45例有药物相关便秘，分析肠道菌群；② 便秘组的α多样性高于非便秘组；③ 便秘组的拟杆菌门和梭杆菌门减少，厚壁菌门、疣微菌门和互养菌门增多，Christensenella属和脱硫弧菌属富集；④ 菌群α多样性与血清总胆汁酸正相关、与便秘程度（BSS评分）负相关，BSS评分与拟杆菌门正相关、与厚壁菌门负相关；⑤ 菌群的丙酮酸和丙酸代谢功能在便秘组升高，LPS和维生素B6/B2代谢在非便秘组更高。
Antipsychotic-induced gastrointestinal hypomotility and the alteration in gut microbiota in patients with schizophrenia
09-24, doi: 10.1016/j.bbi.2021.09.014
【主编评语】精神病患者发生抗精神病药诱导的便秘的风险较高。南京医科大学张向荣团队与合作者在Brain Behavior and Immunity发表研究，分析了抗精神病药物诱导的便秘患者的肠道菌群特征。（@mildbreeze）
产甲烷古菌引起的小肠细菌过度生长有何特点？
Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:11.382]
① 小肠细菌过度生长（SIBO）患者小肠内主要是产氢气细菌定殖，但有30%患者为产甲烷的古菌；② 纳入1461名患者，统计其小肠内气体组分及其它临床因素后关联分析；③ 33.1%的患者为SIBO阳性，其中49.8%只产氢气，38.8%只产甲烷，11.4%产生两种气体；④ 维生素B12缺乏可显著区分出产氢气型SIBO，Roux-en-Y胃旁路术、胆囊切除术及糖尿病可区分产氢气型SIBO与非SIBO患者；⑤ 此外，年龄与产甲烷古菌定殖正相关，且产甲烷较产氢患者不易发生腹泻。
Distinctive Clinical Correlates of Small Intestinal Bacterial Overgrowth with Methanogens
09-28, doi: 10.1016/j.cgh.2021.09.035
【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology发表的一项回顾性横断面研究，分析了产甲烷型小肠细菌过度生长（SIBO）患者的临床特征，并与产氢气型SIBO患者进行比较，揭示了二者不同的症状和临床状况，特别是维生素B12缺乏症在产甲烷型SIBO患者中的发生率较低。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，王新宇，爱的抉择，圆滑的铁勺，Johnson