一呼百应｜百尺竿头，更进一步：局部治疗联合替雷利珠单抗免疫治疗肺鳞癌2周期达PR
【导读】免疫治疗的出现将晚期肺癌患者的治疗带入了一个全新的时代。目前在晚期肺癌领域，免疫治疗已经获批了一线及二线治疗适应症。从研究数据和临床实践来看，免疫治疗越早介入疗效越好，一线免疫治疗将为患者带来更大的生存获益。2021年1月13日，百济神州自主研发的免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗（百泽安®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，标志着我国晚期鳞状NSCLC患者有了全新的治疗选择。目前基于替雷利珠单抗的相关研究正如火如荼的开展，其中RATIONALE 307研究共入组360例患者，是首个针对中国鳞癌患者一线免疫治疗的III期临床研究，该研究的成功，为中国肺鳞癌患者提供了更多的治疗选择及获益。
本文分享一例ⅢA期鳞状细胞NSCLC老年病例，经碘125放射性粒子植入局部治疗联合替雷利珠单抗免疫治疗2个周期即达PR，现已完成替雷利珠单抗免疫治疗6个周期，一直维持PR状态，体现了替雷利珠单抗一线治疗快速、明显缩瘤的良好疗效和可靠安全性。
病例提供：钦州市中医医院 龙建新副主任医师
龙建新
钦州市中医医院肿瘤科三区主任，副主任医师
医院第一批名医
医院首批优秀青年中医
中国癌症基金会肿瘤心理学协作组委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青年委员
广西中医药学会肿瘤分会委员
广西中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
广西医师协会肿瘤化疗医师分会委员
广西医师协会介入医师分会委员
广西医师协会中医师分会中青年专业委员会委员
广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广西抗癌协会肿瘤核医学专业委员会委员
广西医学会肿瘤化疗学分会委员
广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会委员
广西医学会核医学分会委员
广西临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
钦州市核医学诊疗质控中心副主任委员
一般资料：患者男性，65岁。
主诉：检查发现右肺占位1月。
现病史：2021年2月患者因“检查发现右肺占位2天”于当地医院入院，住院期间患者出现心率快、呼吸促的症状，予以对症治疗后好转，建议完善病理检查明确诊断，患者不同意并办理出院。出院后在当地服用中草药治疗。2021年3月4日患者因咳嗽加重到钦州市钦北区人民医院住院，查胸部CT示右肺上叶占位性病变，大小约5.9 cm×7.2 cm×5.9 cm，3月8日为进一步行中西医结合治疗，患者就诊于我院。入院后查胸部扫描 增强 三维重建示：1、右肺占位性病变，右肺上叶尖段一团块状组织肿块影，大小约76 mm×52 mm×65 mm，边界清楚，上叶尖段支气管可见截断征，肿块密度欠均匀，内见低密度坏死灶，增强可见肿块中度不均匀强化，纵膈未见明确肿大淋巴结，考虑肺癌。
既往史：患有“2型糖尿病”15年，对“胰岛素”过敏，平素口服阿卡波糖、瑞格列奈片控制血糖，疗效不佳；有 “高血压病”病史，口服拉西地平片治疗，血压控制尚可；有“地中海贫血”及输血史。
个人史和家族史：无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无吸毒史，无吸烟、嗜酒史，无传染病接触史。无新冠肺炎感染及接触史。否认家族性肿瘤及遗传病史。
入院查体：T 36.5℃，P 89次∕分，R 20次∕分，BP 140∕72mmHg。ECOG PS 1分，贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大。头颈部、心、肺、腹部查体无明显异常，位置觉、痛触觉、温度觉、震动觉感觉减退。双下肢无水肿，双足背动脉搏动可。
实验室检查：血常规：白细胞 10.9×10^9/L，中性粒细胞比 80.1%，血红蛋白89 g/L。血清肿瘤标记物：糖类抗原CA125 37.26U/ml，细胞角蛋白19片段 11.79ng/ml。
病理诊断：鳞状细胞癌。
免疫组化：NapsinA(-)、TTF-(-)、CK7(-)、CK5/6( )、Ki-67(40％)。
基因检查：2021-04-01实体瘤550基因检测提示：EGFR、ALK、ROS1未检出基因突变。TMB-H，可考虑PD-1/PD-L1抑制剂。
影像学检查：2021-03-04头颅 胸部CT（钦州市第一人民医院）示：1.脑干、右侧丘脑、两侧基底节、放射冠区及左额叶多发腔隙性脑梗塞；2.右肺叶占位性病变。2021-03-09胸部扫描 增强 三维重建示（我院） :右肺上叶尖段一团块状组织肿块影，大小约76 mm×52 mm×65 mm，边界清楚、分叶，上叶尖段支气管可见截断征，肿块密度欠均匀，内见低密度坏死灶，肿块中度不均匀强化，坏死灶无强化（图1）。
图1 2021-03-09胸部扫描 增强 三维重建
诊断：1、右肺鳞状细胞癌（ T4N0M0 ⅢA期 EGFR、ALK、ROS1阴性）；2、2型糖尿病 糖尿病周围神经病变 糖尿病视网膜病变 糖尿病周围血管病变（双颈动脉、双下肢动脉粥样硬化症）糖尿病神经源性膀胱；3、中度贫血；4、高血压病2级（很高危）；5、前列腺增生。
一线治疗：局部 免疫
治疗方案：
局部治疗（碘125放射性粒子植入治疗）：CT导向下的碘125放射性粒子植入，患者术前采用64排螺旋CT行胸部检查，层厚设定为5mm。将CT扫描图像传至TPS并勾画靶区，设定处方剂量110Gy，设定粒子活度为0.6mCi。粒子间距为0.5cm。针道间距为1cm，设计针道，三维布源，评估穿刺路径及安全性，制定出最佳治疗方案。再次CT扫描定位选取穿刺点，按治疗计划布置穿刺针，然后逐步退针植入碘125放射性粒子，手术完成后按压穿刺点10~20min，术后即刻行CT扫描进行剂量验证。患者于2021年3月22日接受第一次碘125放射性粒子植入治疗，后因TPS计划验证粒子剂量不足（肿块上部为主），于2021年4月20日行再次接受碘125放射性粒子植入治疗。
免疫抑制剂治疗:患者2021年3月27日使用第一周期替雷利珠单抗200mg免疫治疗，每3周使用一次。
疗效评估：
联合替雷利珠单抗治疗2周期后疗效评估为PR，复查胸部增强CT示右肺上叶肿块明显缩小（病灶77 mm×65 mm×52 mm→47 mm×41 mm×42 mm，图2）；5个周期后疗效评估为持续PR，复查胸部增强CT示病灶进一步缩小至34 mm×34 mm×30 mm（图3）。
图2 临床治疗1周期（2021.4.16）和2周期（2021.5.8）复查胸部增强CT
图3 临床治疗3周期（2021.5.28）、4周期（2021.6.19）和5周期（2021.7.9）复查胸部增强CT
安全性评价：
治疗期间，耐受性良好，未出现发热、肺炎、心肌炎、皮疹等免疫相关不良反应。总体安全性良好。
本例患者为老年患者，因“检查发现右肺占位”入院，结合辅助检查结果，明确诊断为右肺鳞癌，无驱动基因突变。请多学科会诊，外科考虑合并基础疾病，血糖控制差，手术风险大，建议外放疗及全身化疗，患者拒绝。综合考虑多学科讨论意见并结合患者意愿，采用碘125放射性粒子植入局部联合替雷利珠单抗免疫治疗方案。治疗期间总体安全性和耐受性良好。目前已完成6个周期治疗，疗效评估持续PR，有望获得更长无进展生存期（PFS）获益。
病例点评：广西中医药大学第一附属医院 石玮教授
石玮 教授
副主任医师，医学博士，在站博士后，硕士研究生导师
广西中医药大学第一附属医院肿瘤科学科负责人兼二区主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事
CSCO中西医结合专委会常委
广西抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员
广西临床肿瘤学会第一届乳腺癌专业委员会副主委
广西临床肿瘤学会第一届青年专家委员会副主委
广西临床肿瘤学会第一届肺癌专业委员会常委
广西抗癌协会生物靶向治疗分会第二届常委
广西中医药学会肿瘤分会常委兼秘书
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广西抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
肺癌是世界及中国发病率和死亡率第一的恶性肿瘤,肺鳞癌因其独特的临床表现、病理表现及基因突变特征,在诊治中与肺腺癌的区别显著[1]，肺鳞癌患者的潜在驱动基因靶点较少，缺乏靶向药物治疗，近20年来生存获益提高有限。多个肺鳞癌新靶点的研发一直止步不前，使得肺鳞癌靶向治疗折戟沉沙，身处困境[2-3]。相比于肺腺癌，鳞癌免疫分子图谱更为抑制，淋巴细胞浸润较少（54.4% vs. 72.5% ），更为难治[4-5]。
替雷利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，对PD-1具有高度的亲和力及特异性。替雷利珠单抗经过Fc段改造，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR 结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），这可能是减少活化T细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药的潜在机制[6-7]。替雷利珠单抗的单药治疗以及联合化疗治疗包括肺癌在内的多种实体瘤，在亚裔和非亚裔人群中均表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性[8-10]。
RATIONALE 102研究是一项中国多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，广泛验证了替雷利珠单抗在300例、共11种不同实体瘤类型患者中的有效性和安全性，在NSCLC中尤为突出，对于纳入研究的56例晚期后线NSCLC患者，替雷利珠单抗单药治疗的中位OS达到22.1个月[11]。RATIONALE 307研究显示，在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的PFS，显著提高治疗的ORR，且不需要考虑PD-L1表达水平，同时替雷利珠单抗联合化疗治疗安全可耐受，是治疗晚期鳞状NSCLC的首选方案之一[12]。
同步放化疗是不可手术或不能耐受手术的局部进展期NSCLC的标准治疗方案，但是很多患者因不能耐受其不良反应而导致治疗失败。近年来，碘125放射性粒子植入技术的发展为解决该临床问题提供了可能。碘125放射性粒子联合靶向治疗或化疗治疗NSCLC的临床疗效多有报道，但联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC尚未见报道。本例ⅢA期鳞状细胞NSCLC老年病例，综合MDT评估并结合患者意愿，采用碘125放射性粒子植入 替雷利珠单抗治疗方案。患者自2021年3月初开始接受碘125放射性粒子植入 替雷利珠单抗一线治疗，治疗第2周期开始达到PR，现完成替雷利珠单抗免疫治疗6个周期，一直维持PR状态。治疗期间总体安全性良好，未出现发热、肺炎、心肌炎、皮疹等免疫相关不良反应 。提示碘125放射性粒子局部联合免疫治疗能给患者带来显著获益，是值得进一步探索的治疗新模式。
总之，无论是大量循证医学证据的支持，还是临床实践的证实，都显示出了替雷利珠单抗优越的疗效和可靠的安全性，期待碘125放射性粒子植入技术联合以替雷利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂能打出更强的“组合拳”，将缩瘤奇效带给更多的肺癌患者！
参考文献
【1】晚期肺鳞癌治疗进展
【2】Thatcher N, et al Lancet Oncol 2015 Jul 16(7) 763-74.
【3】Sonie JC. et al Lancet Oncol 2015.16(8) 897-907.
【4】Chen F et al. Oncogene 2017;36:1384-1393.
【5】Provencio-Pulla M，et al. JCO，2018.36.15_suppl.8521.
【6】 Lee A, Keam SJ. Tislelizumab: first approval. Drugs. 2020;80:617-624.
【7】 Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295.
【8】Desai J, Deva S, Lee JS, et al. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000453.
【9】Shen L, Guo J, Zhang Q, et al. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000437.
【10】Wang Z, Zhao J, Ma Z, et al. Lung Cancer. 2020;147:259-268.
【11】Lin Shen, et al. J Immunother Cancer 2020 Jun;8(1):e000437.
【12】Jie W,et al. JAMA Oncology.2021, April, 7(6).