药物合成实验室工艺研究—化学制药工艺学12

对于药物合成工艺路线需要进行实验室水平的工艺研究（小试工艺），目的在于优化和选择最佳的工艺条件，同时中试放大研究积累经验和数据。

在确定药物合成工艺路线之后，接下来要做的就是进行工艺条件的研究。一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应。对这些化学单元反应需要进行实验室水平的工艺研究（小试工艺），目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时中试放大研究积累经验和数据。

药物的合成过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，称为一个合成工序，即“一锅煮”工艺。随后是产物的分离、精制，也称为后处理。后处理一般属于物理过程，但它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过适当而有效的后处理才能得到高产率的符合质量标准的药物。

如果说药物合成工艺路线设计和选择中，我们考虑更多的是化学反应的内因，如原子结合形态、化学键性质、立体构效关系、功能基活性等，那么药物合成实验室工艺研究更多考虑的是化学反应的外因，如配料比、浓度与纯度、温度与压力、溶剂与催化剂等。当然只有充分了解反应过程的内外因以及它们之间的相互关系，才能阐明化学反应条件对于反应的作用规律，进一步获得最佳工艺条件。

我们可以把反应条件和影响因素概括为十个方面，即药物合成实验室工艺研究的10个主要课题：

①     反应物浓度与配料比。参与反应各原辅料之间的比例。

②     反应试剂。这里是指反应物之外参与化学反应的物质，如氧化剂、还原剂、酸碱、甲基化试剂等。

③     加料顺序与投料方法。合理的加料顺序与投料方法可以有效抑制副反应或者促进主反应的进行。

④     溶剂。反应溶剂的性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和压力等。

⑤     催化剂。化工过程中，80%以上的反应都包含催化过程，化学制药也不例外。

⑥     温度与压力。反应温度和压力对于反应的选择性和产率有着十分重要的影响。

⑦     搅拌形式。搅拌有利于反应体系中的传热和传质，从而促进反应进行。

⑧     反应时间与监控。有效地控制反应终点，以高收率获得高纯度的产物。

⑨     后处理。反应结束后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分离出产物。

⑩     产品纯化与检测。产品的纯化与检测是为了保证产品的质量符合国家药品标准。