间充质干细胞治疗新冠肺炎效果如何？这里有最新数据
编者按
根据中国临床试验注册中心的数据，截止目前已经有十多项间充质干细胞治疗新冠肺炎相关临床研究登记注册。那么，间充质干细胞治疗新冠肺炎的效果如何？2月28日发表的临床研究数据显示，间充质干细胞显著改善7名患者的肺功能，并且没有明显的不良反应。间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床初步结果让人看到了这种方法的安全性和有效性。
本文首发自博雅干细胞，作者章台柳
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2020年2月21日上午，国务院应对新冠病毒感染肺炎疫情联防联控机制举行新闻发布会。发布会上，科技部副部长徐南平介绍，目前已经有4例新冠肺炎重症患者通过干细胞治疗出院，接下来会进一步扩大临床效果。
新冠肺炎的重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、代谢性酸中毒等，对肺组织造成严重损伤。实际上，干细胞，尤其是间充质干细胞，具有多向分化潜能、免疫调节功能、可归巢到肺部、分泌多种生长因子和调控因子等特点，从而促进肺部修复。
随着国内临床研究的开展，已经开始有间充质干细胞治疗新冠肺炎患者的临床结果输出。
新冠病毒如何损害人体肺部？
新冠病毒进入机体后，通过识别人体细胞表面的ACE2受体而进入细胞内部。病毒能够“借用”人体细胞的运转而复制自身的遗传物质RNA、产生外壳蛋白，然后完成组装，随后将细胞裂掉，释放出完整的病毒颗粒，继续感染其他的细胞。所以新冠病毒感染引发强烈的炎症反应，对肺部造成巨大的损伤，从CT影像学的动态变化上可以看出新冠肺炎的进程：
（1）早期：病变局限，呈斑片状、亚段或节段性磨玻璃影，多伴有小叶间隔增厚；
（2）进展期：病灶增多、范围扩大，累及多个肺叶，部分病灶实变，磨玻璃影与实变影或条索影共存，有时会出现"铺路石征"；
（3）重症期：双肺弥漫性病变，少数呈"白肺"表现，实变影为主，合并磨玻璃影，多伴条索影，支气管充气征。
最新发表：间充质干细胞治疗新冠肺炎安全有效
2020年2月28日，上海大学、首都医科大学、郑州大学第一附属医院等多家机构在中国科学院科技论文预发布平台（ChinaXiv）上传文章，研究显示ACE2-间充质干细胞的移植治疗或可改善新冠病毒（COVID-19）肺炎患者的预后[1]。
该临床试验在北京佑安医院招募7名新冠病毒肺炎患者接受间充质干细胞移植治疗。移植14天后，间充质干细胞显著改善7名患者的肺功能，并且没有明显的不良反应。
所有的新冠病毒肺炎患者在间充质干细胞移植2天内其肺功能和症状得到明显改善，其中2名轻症患者和1名重症患者在治疗10天内痊愈出院。
治疗后3～6天，患者外周血淋巴细胞增多，分泌过多细胞因子的免疫细胞CXCR3+CD4+ T细胞、CXCR3+CD8+ T细胞和CXCR3+ NK细胞消失，而CD14+CD11c+CD11bmid调控DC细胞数量显著增加。
与安慰剂对照组相比，间充质干细胞治疗组的TNF-α水平明显降低，IL-10水平升高。此外，经过基因表达测序分析显示间充质干细胞不表达ACE2和TMPRSS2，不具有新冠病毒感染所识别的受体，所以间充质干细胞不会被新冠病毒感染。
因此，认为间充质干细胞静脉移植治疗新冠病毒肺炎，尤其是对危重患者，具有安全性和有效性。
虽然我们需要更多大规模的临床试验来证明间充质干细胞治疗新冠病毒肺炎的有效性，但是目前的数据显示间充质干细胞移植为治疗新冠病毒肺炎提供了一种安全且有效的选择。
延伸：间充质干细胞与肺部疾病的治疗
近年来，间充质干细胞被广泛应用到了肺部疾病的治疗研究中。
多项临床前研究已经证实间充质干细胞具有治疗急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的潜能。
研究发现，人脐带间充质干细胞对H5N1感染的人肺泡上皮细胞的肺泡液清除率和蛋白质通透性具有明显的修复作用，且有助于H5N1感染小鼠的存活[2]。
此外，间充质干细胞外泌体通过RNA转移减少病毒复制，降低肺泡上皮细胞的死亡，缓解流感病毒导致的急性呼吸窘迫综合征症状[3]。
目前已经完成几项临床试验显示间充质干细胞治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征具有安全性和可行性。
2014年的一项研究利用异基因脂肪来源间充质干细胞对急性呼吸窘迫综合征患者进行治疗，未发生间充质干细胞输入毒性或严重副作用[4]。急性肺损伤生物标志物SP-D在间充质干细胞移植5天后显著降低，IL-6显示出降低的趋势，研究者认为需要优化治疗方法以取得最佳的治疗效果。
2015年柳叶刀旗下期刊发表的研究招募了9位中度到重度急性呼吸窘迫综合征患者，并进行单次静脉内注射异体骨髓间充质干细胞治疗。结果发现患者对不同浓度的间充质干细胞（1、5、10 x10^6 个细胞/kg体质量）移植均显示出良好的耐受性[5]。
同年，另一项研究利用骨髓间充质干细胞治疗2例重度急性呼吸窘迫综合征患者，间充质干细胞移植后，患者呼吸、血液动力学和多器官衰竭状况有所缓解，肺部和全身炎症标志物降低，未发生明显的不良事件[6]。
2019年发布的一项研究结果显示，美国5个医学中心招募的60位中度到重度急性呼吸窘迫综合征患者接受单次静脉注射间充质干细胞后，未发生严重副作用，不过患者体内的间充质干细胞活性仅为36%-85%，有待进一步提高[7]。
展望
新冠病毒感染诱发机体内严重的炎症反应，炎性细胞因子增加、外周淋巴细胞减少、肺部损伤等，间充质干细胞具有免疫调节能力和损伤修复功能，所以具有治疗新冠肺炎的潜能。目前的初步临床结果显示间充质干细胞移植具有安全性和初步的有效性，是治疗新冠肺炎的又一选择，能够为重症患者提供新的治疗工具。
参考文献：
[1]Transplantationof ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19pneumonia.[ChinaXiv:202002.00080]
http://chinaxiv.org/abs/202002.00080
[2]TherapeuticImplications of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cells in AttenuatingInfluenza A(H5N1) Virus-Associated Acute Lung Injury.
https://academic.oup.com/jid/article/219/2/186/5064213
[3] Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesiclesattenuate influenza virus-induced acute lung injury in a pig model.
https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-018-0774-8
[4]Treatment of acute respiratory distress syndrome with allogeneicadipose-derived mesenchymal stem cells: a randomized, placebo-controlled pilotstudy.
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/1465-9921-15-39
[5] Mesenchymalstem (stromal) cells for treatment of ARDS: a phase 1 clinical trial.
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(14)70291-7/fulltext
[6] In Vivo Effects of Mesenchymal Stromal Cells in Two Patients With Severe AcuteRespiratory Distress Syndrome.
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.5966/sctm.2015-0021erratum
[7] Treatmentwith allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acuterespiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safetytrial.
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(18)30418-1/fulltext
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