【文献快递】伽玛刀治疗泌乳素瘤（下）

《Pituitary》 2019 年6月20日在线发表捷克共和国的 Ježková J , Hána V , Kosák M 等的临床研究《伽玛刀放射外科在治疗泌乳素瘤中的作用。Role of gamma knife radiosurgery in the treatment of prolactinomas.》（doi: 10.1007/s11102-019-00971-x. ）。

立体定向放射外科治疗是泌乳素瘤的治疗方法之一，最常用的是伽玛刀放射外科(GKRS)治疗。伽玛刀放射外科(GKRS)治疗主要用于对多巴胺激动剂(DA)耐药泌乳素瘤的治疗。在作者的研究中，作者报告使用伽玛刀放射外科(GKRS)治疗泌乳素瘤的经验。

28例患者在伽玛刀放射外科(GKRS)治疗后随访26-195个月(中位140个月)。在GKRS治疗前，患者接受多巴胺激动剂(DAs)治疗，其中9例(32.1%)接受过神经外科手术。海绵窦侵袭16例(57.1%)。GKRS治疗的适应证是(i)对多巴胺激动剂(DA)治疗有耐药性(17例)；(ii)不能耐受药物(5例)；或(iii)试图减少多巴胺激动剂(DA)治疗的剂量和/或缩短多巴胺激动剂(DA)治疗的疗程(6例)。

作者发现，在伽玛刀放射外科(GKRS)治疗后，82.1%的患者达到泌乳素正常化(normoprolactinaemia ），其中13例(46.4%)激素缓解(泌乳素正常化后停用多巴胺激动剂)，10例(35.7%)激素控制(服用多巴胺激动剂下泌乳素正常化)。在所有病例中，GKRS治疗能抑制腺瘤的生长或使腺瘤缩小。2例(8.3%)GKRS治疗后出现垂体功能低下。观察到1例泌乳素腺瘤囊性变伴扩大，出现双侧偏盲。

作者认为，伽玛刀放射外科（GKRS）特别是对于对多巴胺激动剂(DA）耐药的泌乳素瘤是一种有效的治疗方法。大多数患者在停用多巴胺激动剂后或继续服用多巴胺激动剂下达到泌乳素正常化。所有病例的肿瘤生长都得到抑制。如果垂体和漏斗部的安全剂量保持不变，发生垂体功能减低下的风险是有限的。

讨论

立体定向放射外科治疗是泌乳素瘤的治疗方法之一，最常用的是伽玛刀放射外科治疗。

立体定向放射外科，定义为高度精确地对一个靶区在单次疗程中局限性地实施照射。使用伽玛刀放射外科（GKRS）治疗最重要的决定因素是肿瘤的大小。功能性垂体腺瘤直径可达25mm，而无功能性垂体腺瘤直径可达30mm,均适用GKRS治疗。另一个重要的限制伽玛刀放射外科(GKRS)的是腺瘤的边缘和视神经通路之间的距离，功能性垂体腺瘤患者至少应该距离2mm。有关腺瘤大小的标准要求可以通过使用直线加速器分割剂量照射部分解决。外照射放射治疗(EBRT)仍然是所选涉及较大的，通常直径大于3厘米，肿瘤解剖边缘不规则，包括有边缘包括腺瘤伴弥漫性局部浸润和鞍外侵袭，以及肿瘤靠近视觉通路的垂体腺瘤的患者的有效治疗方案。EBRT也可用于垂体癌患者。

在作者的医院，在选择的患者中GKRS治疗有指证作为外科手术切除的替代治疗选择，治疗有耐药性或不能耐受治疗的患者，或作为一种选择，以避免对多巴胺激动剂长期或终身的药物治疗。大多数的患者在2001年至2010年间接受治疗。作者的管于GKRS治疗的适应证没有完全满足使用放射治疗泌乳素瘤的2011年出版的被称为《高泌素血症诊治：欧洲内分泌学会临床实践指南》的标准要求，指南中推荐，建议对出现卡麦角林耐药抵抗的以及手术治疗失败的患者、或有进袭性（aggressive）或恶性泌乳素瘤的患者进行放疗，。

用多巴胺激动剂进行药物治疗是所有研究的泌乳素瘤患者都采用的一线治疗。如果采多巴胺激动剂治疗，即按卡麦角林剂量每周服用2mg，无法使泌乳素恢复正常化，或对多巴胺激动剂不能耐受的情况下，在某些情况下，建议使用GKRS作为替代治疗的选择。选择GKRS治疗作为标准取决于以下因素:必须符合GKRS治疗的主要的纳入标准，另一个首选GKRS治疗而不是手术切除的重要的因素是广泛的海绵窦侵袭，腺瘤体积大小对多巴胺激动剂的进一步反应（特别是多巴胺激动剂治疗下腺瘤体积缩小未能˃50% 属于失败）,以及病人在神经外科手术和放射外科治疗之间的偏好。当尝试减少剂量和/或缩短多巴胺激动剂治疗的疗程时，病人的偏好是最重要的因素。

在作者目前研究的28例泌乳素瘤患者中，13例(46.4%)患者多巴胺激动剂停药后，泌乳素正常化达到激素缓解；10例患者(35.7%)，在服用多巴胺激动剂下，泌乳素正常化，达到激素控制；激素恢复正常化的中位时间为152个月。在我们以前对35例泌乳素瘤患者的研究中，13例(37.1%)激素缓解达到，15例(42.9%)达到激素控制。激素正常化的中位时间是96个月。在开始多巴胺激动剂治疗前(在泌乳素瘤诊断时)，以前的患者组和现在的研究在有关受照射体积、辐射剂量及泌乳素水平是类似的。唯一是在GKRS治疗前所给予的多巴胺激动剂治疗形式上有区别。由于在市场上卡麦角林的获取有限，在以前的研究中40%的泌乳素瘤患者在GKRS治疗前使用卡麦角林治疗，而在目前的研究中，93%的患者在在GKRS治疗前使用卡麦角林治疗。在这两项研究中相关于激素正常化成功率的结果也是类似的。然而，在目前的研究中，激素正常化需要的时间更长。在几项研究中，对伽玛刀放射外科治疗泌乳素瘤患者的疗效进行了评估。据报道，GKRS治疗的成功率在4.5-83%。结果受被研究患者的数量和随访期长短的影响而变化(表5)。与其他的研究相比，作者的研究(以前的和现在的)均证实，要达到激素正常化，需要更长的时间。根据作者的经验，与治疗其他功能性垂体腺瘤（即分泌GH和ACTH的垂体腺瘤）相比，GKRS治疗泌乳素瘤的应答反应最慢。

一些研究证明，在GKRS治疗前停止多巴胺激动剂治疗与激素正常化的成功率有关。与这些研究相反，作者的研究(以前的和现在的)与其他的研究的研究相似，没有发现这种相关性。在我们的两项研究中，结果可能受到所分析的病人队列相对较小的影响。

17例患者因对卡麦角林耐药，每周剂量为2.0 至 10.5 mg，有指证接受GKRS治疗，14例患者每周服用剂量为2.0 - 3.5毫克，3例患者每周服用剂量为3.5毫克或以上。据报道，大约80%的泌乳素大腺瘤患者每周服用0.5到1.5毫克的卡麦角林可达到泌乳素正常化。通常，卡麦角林耐药是指在卡麦交流最大说明书剂量(labelled dose)（即卡麦角林每周2.0 mg ）下有持续性的高泌乳素血症。这些耐药的患者往往是卡麦角林剂量部分性和逐步增加到每周3.5mg才能有75%的患者泌乳素正常化。在进一步增大卡麦角林（CAB）剂量每周超过3.5mg的观点上并不一致。在某些情况下，卡麦角林（CAB）的剂量增加到每周7mg，甚至有报道达每周11mg，能提高成功率。然而，有必要考虑到延长使用高剂量卡麦角林的治疗时间，可能与潜在的心脏瓣膜增厚和反流风险有关。另外，GKRS治疗可以克服对多巴胺的耐药，从而能减少多巴胺激动剂的剂量或带来多巴胺激动剂的撤要。

耐药性泌乳素瘤通常为伴有海绵窦侵袭的泌乳素大腺瘤。在作者的泌乳素瘤队列中，存在海绵窦侵袭的有16例患者。其中，6例患者停止多巴胺激动剂治疗下，和6例同时服用多巴胺激动剂治疗下，激素水平正常化。

与多发内分泌肿瘤1型（MEN1）相关的泌乳素瘤被认为是较大的，且对多巴胺激动剂应答反应较慢。在作者的研究中，两例患者(母亲和女儿)患有泌乳素瘤作为多发内分泌肿瘤1型（MEN1）的一部分。在第一例患者(母亲)，达到激素控制，即泌乳素正常化，每周服用低剂量(0.5毫克)的卡麦角林。磁共振上未见泌乳素瘤。在第二例患者(女儿)，病人在GKRS治疗之前接受了手术。GKRS治疗后四年，服用相同剂量(卡麦角林每周3毫克)的多巴胺激动剂，泌乳素水平降低(泌乳素80μg / l)DA。在磁共振上，未见泌乳素瘤。

至少随访12个月，没有一例患者达到激素缓解出现肿瘤复发。这个事实很重要，因为在对19项研究的743例患者进行荟萃分析的基础上，多巴胺激动剂停药后21%的患者被证实泌乳素正常化。

GKRS治疗后，所有的病人腺瘤停止生长或体积缩小。与之前发表的资料相一致，据报道控制腺瘤大小的成功率在87到100%。3例患者，发生腺瘤囊性变，GKRS治疗前，4例出现囊性变。只有1例囊性变是有症状的，表现出肿块占位效应的表现，行立体定向囊肿抽吸术。Liu等,报告一例泌乳素瘤患者初始失访，GKRS治疗后停止多巴胺激动剂治疗。三年后，这例患者发现右眼突出。磁共振显示一个大的分叶的垂体肿瘤，伴出血性囊肿。病人接受立体定向囊肿抽吸术，然后再行外部放射治疗。Hayashi等描述了一个无功能性垂体腺瘤扩展伴囊变。发生囊性改变可能是GKRS治疗联合多巴胺激动剂治疗作用的结果，尽管已知可有自发性的囊变。囊性变被认为是之前进入腺瘤的出血吸收后的变化，或由肿瘤坏死所引起。

常规分割放疗后血管病例想病变被描述为晚期的效应。立体定向放射外科治疗后发生颅内新生动脉瘤仅有个别病例报告(发生在伽玛刀放射外科治疗动静脉畸形的、听神经瘤、桥小脑角脑膜瘤，前庭神经鞘瘤)。在作者的研究小组中，GKRS治疗后9年MRI检查示鞍区右侧颈动脉有一个动脉瘤。一组1500例垂体腺瘤患者在Na Homolce 医院的立体定向和放射神经外科接受伽玛刀（GKRS）治疗，里，这是唯一一例在GKRS之后观察到出现动脉瘤的病例。然而，并非完全清楚GKRS治疗是否是动脉瘤发生的原因。

发生垂体功能低下

据报道，垂体功能低下是最常见的GKRS治疗的副作用。一种新激素缺乏的产生的发病率范围在4.5到42%。根据多中心研究评估1023名无功能性腺瘤和功能性腺瘤(肢端肥大症、库欣病、 泌乳素瘤没有涉及)，24.2%的患者发生垂体功能减退症，大多数是在5年内，只有15.6%受到影响的患者在5年之后发生垂体功能低下。在作者最近的研究中，2例(8.6%)在GKRS治疗后的24和36个月发生垂体功能低下。在不同的研究中，分析可能影响发生垂体功能低下发生的因素。垂体及漏斗部受照最大安全剂量的重要性，以及增加等剂量线系的处方得到证实。在作者之前发表的研究中，作者确定保持垂体的平均受照剂量在15Gy以下及,漏斗部远端受照剂量在17Gy以下，可能会避免垂体功能低下的发生。目前的研究表明，所有GKRS治疗前垂体功能正常的24例患者，垂体腺和漏斗部远端受照剂量被测定，仅1例患者远端漏斗部的受照剂量超过安全剂量。该病人在GKRS治疗后出现全垂体功能低下。缺乏对GKRS后GH轴的研究是研究有局限性的重要原因。

为避免GKRS治疗后的副作用，在放射外科治疗剂量规划时考虑到必须考虑到周围重要结构的辐射耐受性。视神经通路的受照剂量应保持在8Gy以下,脑干受照剂量在14Gy以下，垂体腺平均受照剂量在15 Gy以下，漏斗部远端受照剂量在17Gy以下。与上述结构相比，其他周围结构更具有抵抗性。

总之，伽玛刀放射治疗是泌乳素瘤的治疗方法之一。根据作者经验，它是对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤或对多巴胺激动剂不能耐受的患者的一种安全有效的治疗方法。对大多数泌乳素瘤患者，停止服用多巴胺激动剂后，或继续服用多巴胺激动剂的情况下，GKRS可以达到泌乳素正常化。除了在完成GKRS治疗后停用多巴胺激动剂外，通常可以减少多巴胺激动剂的剂量。停止药物治疗后，病情持续缓解。不容置疑的缺点在于达到激素正常化所需的时间。GKRS治疗成功阻止腺瘤的生长。虽然很少,但腺瘤可发生具有扩张行为的囊性变。如果垂体受照平均剂量˂15 Gy，以及远端漏斗部受照最大剂量˂17 Gy，保持安全剂量，垂体功能低下的发生会受到限制。