【综述】进袭性垂体瘤的生育问题(2):GH垂体瘤和ACTH垂体瘤

《Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders》杂志 2020年6月21日刊载[21(2):225-233]巴西的Marques JVO , Boguszewski CL撰写的综述《进袭性垂体瘤的生育问题Fertility issues in aggressive pituitary tumors.》（ doi: 10.1007/s11154-019-09530-y. ）。

2.2生长激素细胞腺瘤

患有肢端肥大症的女性的不孕症有多种机制，包括会影响约60%患者的性腺功能障碍，IGF-I刺激卵巢雄性激素合成增加，GH与PRL受体结合产生泌乳作用。尽管GH和IGF-I水平过高对生育能力有直接影响，但即使存在活跃的肢端肥大症，也可能发生怀孕。另一方面，治疗肢端肥大症和不孕症的进步使得这些患者的怀孕越来越普遍。

分泌GH的垂体腺瘤(生长激素细胞腺瘤)可能是偶发性的，也可能与多种基因如AIP、MEN1、CDKN1B和PRKAR1A的基因异常有关。作为综合征状态的一部分的生长激素细胞腺瘤通常比偶发性肿瘤具有更强的进袭性，其特征是起病时年龄较小，肿瘤体积较大，对治疗的反应较差。因此，在生育年龄的肢端肥大症患者可观察到进袭性分泌GH的垂体腺瘤，其治疗通常包括手术、药物治疗(生长抑素类似物、卡麦角林和培维索孟)和增加不孕症风险的放疗。如预期所料，由于低促性腺激素性性腺功能减退症的风险较高，这些患者很少会发生自然妊娠。对患有不能手术的的分泌GH的垂体巨腺瘤的女性使用生长抑素类似物，能够恢复生育能力，能让患者怀孕。对另一例患有难治性分泌GH的大腺瘤的女性，采用培维索孟（pegvisomant）控制疾病，随后患者接受体外人工授精（in-vitro fertilization）和胞浆内精子注射（intracytoplasmicsperm injection）。辅助生殖甚至可能导致肢端肥大症伴有卵巢过度刺激（ovarian hyperstimulation）和多胎妊娠。除了少数病例报道外，没有关于使用生长抑素类似物、多巴胺激动剂（DA）或培维索孟（pegvisomant）的手术和药物治疗对患有进袭性生长抑素瘤的肢端肥大症患者恢复生育能力有影响的资料。

在怀孕的肢端肥大症患者中，激素水平通常会升高，但未刺激肿瘤生长，大多数患者在怀孕期间可以停止药物治疗。当药物干预被用于控制肿瘤大小或严重头痛时，尽管缺乏大的系列研究，所有的药物治疗方式似乎都是相当安全的。值得注意的是，生长抑素类似物和培维索孟（pegvisomant）未被批准用于妊娠期。妊娠期间几乎不需要手术。相比之下，在患有活动性或未控制的肢端肥大症的孕妇中妊娠期糖尿病和高血压更为常见，从而强调优化妊娠前治疗以控制生长激素（GH）和IGF-I水平的重要性。

在男性中，克罗米芬可以使伴有低促性腺激素性功能减退症的肢端肥大症患者的IGF-I和睾酮水平正常化，但是缺乏关于恢复生育能力的数据。脉冲式GnRH、人绝经期促性腺激素和人绒毛膜促性腺激素(hCG)，联合或不联合重组FSH，都是治疗患有肢端肥大症的男性的不孕症的替代选择。

2.3促肾上腺皮质激素细胞腺瘤

在库欣病患者中，皮质醇增多症的全身性表现是影响生育能力的主要因素。长时间暴露于超量的皮质醇水平会抑制下丘脑GnRH的分泌，降低促性腺激素的分泌和促性腺激素对性腺（gonads）的作用。此外，肥胖、低SHBG（性激素结合球蛋白）和雄激素增多症（hyperandrogenism）可能导致慢性无排卵（chronic anovulation）。这在临床上表现为75%的患有库欣综合征的女性存在闭经或月经稀发（amenorrhea or oligomenorrhea），50%-75%的男性存在性功能障碍。在性腺水平，睾丸显示精子上皮（the seminal epithelium）的改变、成熟停滞（maturation arrest）、晚期管状萎缩（advanced tubular atrophy）和莱氏间质细胞损伤（Leydig cell impairment），都会导致少精症（oligospermia）。卵巢从多囊样变（polycystic）到促性腺功能分泌不足引起的体积缩小有各种改变，原始卵泡减少（reduced primordial follicles），皮质间质增生消失（absence of cortical stromal hyperplasia），和纤维化。

在库欣病中，肿瘤增大作为性腺功能障碍的原因并不重要，因为大多数患者存在微腺瘤，因此，进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤很少与妊娠相关。因此,在对从1952年1月至2015年4月发表的文献的系统综述的病例中发现,在疾病治愈的女性中，发现73.5%的妊娠涉及库欣病,相对应的是，只有28.2%的孕妇患有活跃的皮质醇增多症（hypercortisolism）,而这部分女性的肾上腺腺瘤是是库欣综合症主要病因。在最近的另一篇综述中，描述了约50例妊娠期库欣病，其中只有12例接受了经蝶手术（TSS），目的是获得正常的皮质醇血症（eucortisolism），改善母婴预后。据我们所知，由于妊娠期间肿瘤扩大或侵袭性，不可能发生在患有促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的女性中，从未存在手术指征。相反，采用双侧肾上腺切除术治疗库欣病后可观察到进袭性分泌ACTH的肿瘤，这些肿瘤对帕瑞肽（pasireotide）治疗的反应较差。

皮质醇增多症与母体和胎儿的并发症发生率增加有关，与糖尿病、动脉性高血压、先兆子痫、产妇流产、早产分娩和新生儿健康问题的风险增加有关。因此，对于有活动性疾病的女性，妊娠是不可取的，在发生意外的、危险的妊娠之前，必须尽一切努力实现正常皮质醇血症(eucortisolism)。经蝶手术（TSS）是库欣病患者的首选治疗方案，有经验的手术者，可恢复术前的性腺功能减退，改善生育能力。当手术失败时，通常会采用药物治疗来使皮质醇水平恢复正常。目前，库欣病的肿瘤靶向药物治疗仅以卡麦角林和帕瑞肽两种药物为主，疗效低，存在反应逃逸（escape from response），且/或有相当大的副作用。此外，它们恢复生育能力的能力是未知的。替莫唑胺（TMZ）已被证明可以控制肿瘤生长，并缓解一些患有进袭性分泌ACTH的肿瘤和垂体癌患者的头痛。在少数病例中，肿瘤缩小和尿游离皮质醇的正常化是伴随或连续使用帕瑞肽而达到的。然而，无论是逃逸或缺乏反应均有报道，因此，帕瑞肽联合或不联合替莫唑胺治疗进袭性和恶性的分泌ACTH的肿瘤的有效性仍然受到质疑。肾上腺类固醇生成抑制剂，特别是酮康唑，可能通过阻断睾酮的生物合成而影响男性生育能力。在某些情况下，垂体放射治疗被认为是为了控制ACTH和皮质醇水平以及肿瘤的生长，但如果生育是一个问题，因为垂体功能低下可能会在高达50%的患者中发生，就应该避免垂体放疗。

如果在药物治疗期间发生妊娠，应停止用药，并应仔细监测患者。以控制相关的并发的疾病(糖尿病、高血压)为重点的保守性治疗与几例活产（live births）有关，对有轻度皮质醇增多症的患者应予以考虑。如果在此之前不进行药物治疗，经蝶手术（TSS）是控制妊娠期皮质醇增多症的最佳选择，如有必要，应在妊娠中期实施。在少数库欣病患者的妊娠期应用甲吡酮、酮康唑和卡麦角林得到成功，但它们存在多种不良反应，严重危害母婴健康，未获批准用于妊娠。