【Cell子刊】抗氧化或将促癌！杨小鲁团队发现细胞癌变的两个关键代谢途径

昨天

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Cathy导言：在个体发育过程中，大多数细胞能够正常完成细胞分化。但是，有的细胞由于受到致癌因子的作用，不能正常完成细胞分化，因而变成了不受机体控制的、连续进行分裂的恶性增殖细胞，这种细胞就是癌细胞。细胞的畸形分化，与癌细胞的产生有直接关系。近日，宾夕法尼亚大学的研究人员发现，从正常的细胞向癌细胞的转化涉及两个关键途径的增强：抗氧化防御和核苷酸合成。研究表明，关闭这些代谢途径则可以预防细胞癌变。该研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的杨小鲁教授领导，并于11月6日在线发表于《细胞代谢》杂志，题为“Upregulation of Antioxidant Capacity and Nucleotide Precursor Availability Suffices for Oncogenic Transformation”。

长期以来，研究人员一直认为，所有癌症都由一组共同的基本过程控制，但是，其中确切的机制仍然难以捉摸。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在一项新的研究中报告说，人类癌症有 100多种，但是有两种普遍的代谢途径可以将它们联系在一起。识别出一个统一的机制可以为新的治疗方法提供信息，以防止正常细胞转化为肿瘤，例如乳腺癌、前列腺癌或结肠癌。研究小组发现，从表型正常的细胞向癌性细胞的转化涉及了两个关键途径的增强：抗氧化防御和核苷酸合成。他们发现，与癌症相关的基因会使一些细胞超负荷运转，抵抗氧化应激并合成核苷酸，而这也是细胞存活和快速生长所需要的。

图解摘要该研究的通讯作者，杨小鲁教授表示：“自20世纪80年代初以来，科学家已经鉴定出了许多致癌基因。但是，它们经常影响多个细胞过程，因此很难真正总结出究竟是什么使细胞癌变。我们采取了独特的方法，研究了由特定代谢酶驱动的细胞变化，这才是关键。令人惊讶的是，我们发现，要使表型正常的细胞成为癌细胞，它所要做的就是具备承受氧化应激和产生核苷酸的额外能力。”研究表明，关闭这些代谢途径，细胞不会癌变。研究人员首先在小鼠和人类细胞中进行G6PD基因的过表达，该基因负责表达葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。该酶在人体几乎所有细胞中都有活性，并参与碳水化合物的正常加工。研究表明，仅仅是这种基因的过表达，就会使人类细胞癌变并导致小鼠体内产生肿瘤。接下来，他们分析了该基因过度表达所涉及的机制，以查明对细胞癌化至关重要的途径。他们发现，G6PD刺激了新的NADPH的产生，NADPH是维持氧化还原平衡（防止细胞受损和死亡）的关键辅酶，并刺激了更多的核苷酸前体产生以促进细胞增殖。在引起氧化应激的条件下，癌细胞由于无限的增殖而经常遇到这种氧化应激，并且通常在错误的位置发生，而正常细胞会变形，但是含有这种过表达基因的癌细胞会继续增殖。这些发现还为临床试验和其他研究提供了进一步的证据，表明抗氧化剂实际上会支持而不是减少肿瘤的生长。形成肿瘤需要强大的抗氧化防御能力，提供更多的抗氧化剂为其提供了理想的环境。这些发现也为以下观察提供了解释：干扰核苷酸生物合成的化合物是最成功的癌症化疗药物之一。研究人员表示，重要的是，这项研究揭示了一个分子框架，可以更好地理解肿瘤的发生过程，并为治疗癌症的新方法提供了可能的路线图。杨小鲁表示：“现在我们可以说，致癌转化来自这两个基本途径。我们的研究还表明，结合阻断这两个途径的疗法，将在预防正常细胞癌变方面更加有效。”参考资料：【1】https://medicalxpress.com/news/2020-11-key-events-cells-cancer.html【2】https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413120305350?via%3Dihub