3例局灶性皮质发育不良Ⅰ型诊治思考并文献复习
局灶性脑皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)是指由神经元移行障碍或细胞增殖障碍所导致的局灶性脑皮质结构发育异常的疾病，是导致难治性癫痫(intractable epilepsy，IE)最常见的病因之一[1]。本研究通过回顾性分析近期我院神经外科确诊的3例FCDⅠ型患者的临床资料，探讨其临床特点、辅助检查及手术治疗及预后等方面进行分析。
1临床资料
病例1：女，20岁，发作性抽搐12y。患者约12y前发高热后出现抽搐发作，曾在当地医院及北京等多家医院就诊，诊断为癫痫，给予丙戊酸钠等药物口服后，效果欠佳。平时间断发作，发作时伴有小便失禁，多于睡眠时出现，夜间发作频繁，抽搐后意识欠清醒，常因“感冒、劳累、月经来潮”等诱因出现抽搐发作。7m前患者频繁出现抽搐发作，缓解后意识无恢复，给予“丙戊酸钠缓释片、左乙拉西坦片、卡马西平片”等抗癫痫药物治疗后，症状有所控制。脑头皮视频脑示右后头部导联可见频发散在或成簇出现中高幅度尖波、尖慢复合波(见图1)。行颅脑MRI检查未见异常(见图2)。PET-CT检查示：右侧顶叶较对侧摄取FDG明显减低(见图3)。PET融合MRI示：右侧顶叶异常信号(见图4)。经患者的临床表现及相关辅助检查，最终定位癫痫灶位于右侧顶叶。术前评估完全后在全麻下行右侧顶叶癫痫灶切除术，术中见右侧顶叶后部蛛网膜增厚、脑皮质萎缩；触诊脑组织显示顶下小叶发硬。术后常规病理提示部分区域皮质神经元排列紊乱，正常六层结构消失，可见未知成熟神经元和巨大神经元，反应性星形胶质细胞增生(见图5)。术后服用卡马西平片450mgbid。经电话及门诊随访患者3m，未在出现癫痫发作，Engel分级：Ⅰ级。
病例2：男，11岁10月，反复发作性肢体抽搐6y。患者6y前无明显诱因出现抽搐发作，发作时表现为意识不清，头颈眼向左侧偏斜，咂嘴，左手麻木，持续约1min，白天发作多，每月均有发作。曾来我院就诊，诊断为癫痫，给予德巴金治疗，此后4y未再有癫痫发作，但2y前患者又出现抽搐发作，发作形式同前，再次来我院就诊，给予口服卡马西平300mgbid，效果较差，进2y来发作近30次。头部MRI未见明显异常。PET-CT检查示：右侧额中回交左侧代谢减低。脑皮脑电图示右侧额-前颞起源的局限性发作并泛化。PET融合MRI示：右侧额中回异常信号。综合临床表现及相关辅助检查最终定位癫痫灶位于右侧额叶。术前评估完全后在静息符合麻醉下行右侧额叶癫痫灶切除术，术中见右侧额叶局部蛛网膜下腔扩大，蛛网膜肥厚，其下脑组织萎缩，呈小脑回样改变、脑沟深、质地硬。术后常规病理提示部分区域神经元排列紊乱，正常六层结构消失，星形胶质细胞反应性增生，并可见含铁血黄色沉着。术后服用卡马西平片300mgbid，经电话随访2m未再出现癫痫发作。Engel分级：Ⅰ级。
病例3：男，16岁，反复发作性意识不清12y。患者于12y前反复发热，发热后出现突发意识丧失，双眼上翻，头眼向左偏斜，口吐白沫，四肢抽搐，持续约2min缓解。病情反复发作，发作频率为每周1次至每月1次不等，发作间期无明显不适。半年前患者发作频繁，约每天发作1次，就诊于我院，给予托吡酯、苯妥英钠片、丙戊酸钠、氯硝西泮等药物，效果尚可。头部MRI示：右侧额中回-脑沟异常形态。脑皮脑电图示：8.0~9.0Hzα背景节律，清醒期和睡眠期均可见右侧额区(FP2、F4导联)，中央区(C4导联)可见少量高幅棘慢波；左侧颞区阵发中等波幅尖波、棘波。PET-CT检查示：双侧额叶、左侧颞叶放射性摄取减低，左侧额颞叶为著。综合患者的临床表现及相关辅助检查，最终定位癫痫灶位于右侧额叶。在静吸复合麻醉下行右侧额叶癫痫灶切除术。术中见右侧额中回蛛网膜肥厚、脑皮质萎缩；触诊脑组织显示额中回后部皮质硬化。沿脑沟将皮质和白质硬化区切除，额中回切除范围约3cm×2cm×3cm。术后常规病理提示：部分区域皮质神经元排列紊乱，正常六层结构消失，可见巨大神经元和未成熟神经元，反应性星形胶质细胞增生，符合局灶性皮质发育不良(FCDⅠB型)。术后服用丙戊酸钠缓释片500mgbid、卡马西平片450mgbid。术后随访2m，仍间断出现癫痫发作，但发作次数较术前较少。Engel分级：Ⅲ级。
2讨论
1971年自Taylor等首次提出FCD以来，前后提出的多种分类方法，2004年Palmini根据病理学表现将FCD分为I型和II型[2]，在临床上得到了广泛的使用。近年来随着人们对有关FCD临床基础研究的大量开展，对FCD的分类提出了更高的要求，2011年国际抗癫痫协会(InternationalLeagueagainstEpilepsy，ILAE)在Palmini分类的基础上进行了修改，增加了结合型FCD分类，将海马硬化、癫痫相关性肿瘤、血管畸形相邻的FCD命名为结合型FCD。这样FCD分为单纯型FCD和结合型FCD，单纯型FCD包括Ⅰ型和Ⅱ型，结合型FCD为Ⅲ型[3]。
FCD最主要的临床特征表现为难治性癫痫，是儿童部分性难治性癫痫和成人癫痫手术患者较为常见的病因[4]。Tassi等研究发现FCD的患者更容易产生高热惊厥，FCDⅠ型有48%有高热惊厥病史[5]。本组例1与例2患者癫痫发作前有高热史，符合既往文献报道。文献报道[6]FCD可以发生于大脑的任意脑叶，FCDⅠ型常见于颞叶，也更易累及多个脑叶。FCDⅡ型常见于颞叶以外的脑叶，尤其是额叶。该3例患者中，例1患者病灶位于右侧顶叶；例2患者病灶位于右侧额中回；例3患者病灶位于右侧额叶，表明FCD可以发生于大脑的任何脑叶，与文献报道相符。与肿瘤、海马硬化等因素引起的难治性癫痫不同，FCD一般在儿童发病较早[7]，本组3例患者均在儿童时期发病，平均发病年龄5.7岁和既往研究结果相符。但是也有研究表明，有些FCD患者发病年龄超过18岁[8]，这表明有相当部分的FCD患者因为没有临床症状而没有被发现。文献指出[9]累及多个脑叶、病变范围较大的FCD患者的发病年龄要比微小病变更早。一些病例分析显示[7，8]，FCDⅠ型患者的发病年龄晚于FCDⅡ型，结合型FCD较单纯型FCD发病年龄要晚。但也有研究表明[10]，FCDⅠ型患者的平均发病年龄为2.1岁，持续5.3y，FCDⅡ患者的平均发病年龄为2.4岁，平均持续4.5y，统计分析后，两者的差异并没有统计学意义。
对于FCD的影像学检查方法，目前还没有任何一种影像学技术能够对FCD达到完全检测，有不少患者的颅脑MRI检查及其他功能性影像学检查无明显异常。MRI是检查FCD的重要检查方法[11]，FCDⅠ型多表现为局部大脑发育不良、白质萎缩、白质T2WI信号增高，但是有些FCDⅠ型病变轻微，仅仅表现为结构异常，在MRI中常常难以发现，特别是颞叶外侧皮质的FCD往往不容易被发现。有文献报道FCD患者术前MRI检查的阳性率50%~70%[12]，部分患者可无异常表现[13]。另一文献也报道，约有33%~37%的FCDⅠ在MRI上呈阴性。本组例1与例2患者行MRI检查均为未发现异常，呈阴性表现，与文献报道相符。然而，对于MRI难以发现的FCD，是否还有其他的检查方法?经查阅相关文献[14，15]发现PET对发现病灶的敏感性较高，甚至能够检测出MRI阴性的轻型FCD，对MRI高度怀疑而不能够明确的病灶，PET-CT检查是有效的辅助检查手段。研究表明，在癫痫发作期致灶局部组织葡萄糖利用率升高，呈高代谢表现；发作间期局部组织葡萄糖利用率降低，呈低代谢表现。本例1与例2患者MRI均未发现病灶，但行PET-CT检查后发现病灶。由此提醒临床医生当MRI未发现病灶而临床又支持FCD时，并不能排除FCD，此时我们可以考虑行FET-CT检查进一步排查病灶。
神经电生理检查对诊断FCD也有一定的意义，FCD的电生理学检查往往表现为脑电图上的局限性的节律性放电，和病灶具有空间关联性，但是和其它的难治性癫痫并没有特异性的差别。研究发现[16]FCD所致难治性癫痫头皮EEG间歇期癫痫样放电形态与FCD类型之间有一定关系：其中FCDⅠ型和FCDⅡ型间歇期放电形态以棘波多见；FCDⅡ型中以多棘波形态多见。脑磁图是一种无创性探测大脑神经电磁信号的一种脑功能检测技术，它在癫痫灶的定位和脑功能区定位两方面具有重要的作用。近年来有研究发现[17]，几近一半的脑磁图无棘波的癫痫患者，脑磁图检查中都可以发现棘波。由此可见，当EEG未发现异常时，脑磁图不失为一种重要的检查方法。颅内电极对发现癫痫灶也具有重要的意义，它能更加准确的定位癫痫起始灶，但因患者家属的经济承受能力以及设备因素，本组患者未采用脑磁图以及皮质脑电图的检查方法。
对于FCD相关性癫痫通常是药物难治性的，目前还没有针对FCD的特异性抗癫痫药物，因此广谱抗癫痫药物丙戊酸钠及一些部分性抗癫痫药物在临床上广泛使用。外科手术是治疗FCD所致难治性癫痫较为有效的方法。研究表明，FCD致难治性癫痫术后的癫痫缓解率可达50%~80%[7]。FCD病理分型对手术预后的是否有影响目前仍存在较大争议。有报道FCDⅡ型手术效果好于FCDⅠ型[18]，认为FCDⅡ型病变较为局限且其致病性更高，较易被MRI检出及脑电图等精确定位，更有可能被完全切除，手术效果较好。但是也研究者持相反的观点[19]，其认为FCDⅠ型手术效果好于FCDⅡ型原因是：(1)FCDⅠ型主要位于颞叶，颞叶病灶更容易被完全切除；(2)在同等切除病灶的情况下，FCDⅡ型残余病灶的致痫性高于FCDⅠ型。Krsek等[20]就报道FCDⅠ型的患儿智力较差，行为异常更为多见，手术效果明显比较差。本3例患者术后未发现此规律，术后均未再出现癫痫发作，恢复较好，这也可能与随访时间短有关。
虽然现在有不少辅助检查方法辅助临床诊断，但是达到明确诊断并不是那么容易。比如一些难治性癫痫患者行颅脑MRI检查其结果极有可能是阴性的，此时给我们诊断带来一定的阻力。因此我们寄希望进一步辅助诊段技术以达到明确诊断。尽管目前手术治疗是成功的，但是位于功能区的、多灶性的，有冀于将来用微创和药物的手段来治疗难治性癫痫。
参考文献（略）