良性复发性无菌性脑膜炎一例
良性复发性无菌性脑膜炎又称为Mollaret脑膜炎(MM)，为神经系统少见疾病，现将笔者收治的1例报告如下，以提高对该病诊疗的认识。
患者男，53岁。主因头痛、眼痛、视物成双反复发作7个月余，于2017年10月31日入我院。
患者于入院前7个月余左侧龋齿疼痛后出现左侧头顶及枕部疼痛，为“刀割”样疼痛，偶为搏动性头痛，不伴视物模糊、意识障碍，不伴头晕、恶心、呕吐，不伴耳鸣、听力下降，不伴鼻塞、溢液，不伴四肢感觉、运动减退，不伴发热，拔牙后患者头痛未见明显缓解，症状持续约20余天，未予特殊诊治，症状缓解，间歇10余天后，患者再发上述症状，持续约20余天左右，自行缓解，间歇10余天后再次发作，总共发作4次，患者曾就诊于当地医院，行MRI(2017-08-25)示双侧脑室周围脑白质及双侧半卵圆中心轻度脱髓鞘改变，予曲安奈德注射治疗，未见明显缓解。
入院前2个月，再发第5次头痛，伴左眼酸痛、流泪，视物成双，予甲钴胺、维生素B1治疗，症状缓解，入院前1个月患者再发第6次头痛，伴左眼痛、视物成双及左眼闭合不佳，就诊于医院。
查体：见左眼闭合不佳，予中药、针灸治疗后，头痛及眼痛好转，仍有复视及左眼闭合欠佳。
既往高脂血症，未规律诊治，否认前驱感染史及药物服用史，否认糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认手术、外伤、输血史；否认食物药物过敏史；否认吸烟、饮酒史及家族遗传病病史。
入院时神经科查体：体温36.6℃，脉搏84次/min，呼吸18次/min，左上肢血压140/84mmHg，右上肢135/83mmHg。神清，语利，高级神经功能粗测可，双瞳孔左∶右=4mm∶4mm，光反应(+)，眼位居中，眼动可，可及水平眼震，左侧凝视时可及复视，额纹对称，闭目左侧力弱，双侧鼻唇沟对称，示齿伸舌不偏，听力粗测正常，四肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力可，四肢腱反射(+)，双侧巴氏征(-)，双侧面部及四肢浅感觉对称存在，四肢共济稳准。颈软，克氏征、布氏征阴性。
面部、颈部皮肤可见多发小皮赘，躯干皮肤可见多发褐色色素沉着，直径均<10mm，鼻窦无压痛，淋巴结无肿大，双肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音。心音可，律齐，腹软，双下肢足背动脉搏动可。
入院后实验室检查：丙氨酸转氨酶(ALT)67U/L，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)98U/L，总胆固醇(TC)7.08mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)4.71mmol/L，尿酸(UA)438μmol/L，抗核抗体(ANA)1∶100颗粒型；
血常规、凝血功能、电解质、心肌酶、甲状腺功能、肿瘤标志物、尿便常规未见明显异常，血清结核抗体实验(TB-IgG)、乙肝、丙肝、梅毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)检查阴性，血清寡克隆区带及水通道蛋白4抗体(Anti-AQP4)、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(Anti-MOG)均为阴性。
入院后第3天行腰穿检查，脑脊液呈无色透明，压力为162mmH2O，脑脊液白细胞数为0，蛋白0.37g/L，脑脊液常规、生化、细胞学、病原学、病理学均未见明显异常。
颅底、颞骨、鼻窦CT：双侧筛窦炎、右侧上颌窦炎。头增强MRI(2017-11-06)：双侧海绵窦区及双侧眶尖区及邻近脑膜弥漫性强化，见图1a、b。
入院后予甲钴胺、神经妥乐平营养神经，瑞舒伐他汀钙片降脂、硫普罗宁肠溶片保肝等治疗，患者症状好转于2017年11月9日出院。
出院时查体：患者头痛、眼痛及视物成双均较前好转。体温36.5℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压128/84mmHg。神清，语利，高级神经功能粗测可，眼动可，眼震、复视不显著，闭目左侧力稍弱，余颅神经查体阴性，四肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力可，四肢腱反射(+)，双侧巴氏征(-)，感觉、共济、脑膜刺激征均未见异常。
出院诊断：(1)颅内感染。(2)良性复发性无菌性脑膜炎。(3)高脂血症。(4)肝功能异常。出院1个月后随访，未再发头痛、眼痛及视物成双。
复查头增强MRI(2017-12-07)：双侧海绵窦区及双侧眶尖区及邻近脑膜弥漫性强化程度较前减轻，范围较前减小，见图1c、d。随访至出院后8个月，未再发头痛、眼痛及视物成双，未遗留神经科阳性症状及体征。
良性复发性脑膜炎以反复、短暂发作的无菌性脑膜炎综合征为特征，预后良好，由Mollaret于1944年首先报道。国内目前对该病认识不足，临床少见。
本病诊断标准主要依据1962年Bruyn提出的诊断标准：
(1)反复发热伴脑膜刺激征。
(2)间歇性发作，间歇期无任何阳性症状和体征。
(3)发作期脑脊液细胞数增加，包括内皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞。
(4)病程自限，无后遗症。
(5)应用现代检查技术不能发现任何致病微生物。
脑脊液中出现形态大而不规则，胞浆和胞核分界不清、容易破碎的单核细胞，即Mollaret细胞(又名足迹细胞或者鬼影细胞)被认为是较具特征性的表现，一般认为在发病数小时内出现，24h后很少见到，故早期腰穿检查更有价值。
本例患者在7个月内反复发作头痛、眼痛及视物成双等症状，发作间期可自行恢复，不遗留任何神经系统阳性症状及体征，且患者血清学及脑脊液细胞学未发现任何致病微生物，以上符合良性复发性脑膜炎的诊断，但该患者无发热及脑膜刺激征，与大多数文献报道不符，但也有部分病例报道中可无发热，该患者腰穿脑脊液病理学检查中未发现较具特征的Mollare细胞，考虑为腰穿在病程24h后进行，Mollaret细胞已经破裂，因此难以被检测到。
图1：患者住院第7天及出院28d后头部强化磁共振图像
患者入院第7天后行头强化MRI示双侧海绵窦区(a箭头)、双侧眶尖区及邻近脑膜(b箭头)弥漫性强化，出院28d后复查头强化MRI可见脑膜强化较前减轻，范围较前缩小(c、d箭头示)
目前认为的病因主要有以下几种：
(1)感染性因素。病毒、细菌、真菌及寄生虫感染。
(2)肿瘤性因素。包括各种恶性肿瘤及良性肿瘤。
(3)药物因素。非甾体类抗炎药、抗生素、抗惊厥药物、化疗药物及免疫抑制剂。
(4)自身免疫性疾病。本例患者左侧龋齿疼痛后相继出现头痛、眼痛及视物成双等症状，遗憾的是，本病例诊疗过程中，未对脑脊液做相关病毒的DNA检测，以往文献报道中引起MM最常见的病原体是人类单纯疱疹病毒2型(HSV2)，由于对MM的认识不足，对于MM的诊断是一大难点，对于临床上反复发作的发热、头痛、恶心、呕吐、肌痛，少数可有短暂的神经系统功能障碍，如癫痫、幻觉、谵妄、昏迷、复视、面瘫、瞳孔不等大、眩晕和病理征等症状，每一次发作都容易被误诊为其他类型脑膜炎，但本病特点在于反复发作，病程呈自限性，发作间期无任何阳性症状及体征，排除其他可能病因后，应考虑此病的可能，此病的特点对其早期诊断提出了挑战，可借助24h内腰穿镜下查找特征性的Mollaret细胞来协助诊断，但却不能作为排除此病诊断的标准。
本例特点在于患者强化MRI示脑膜增厚伴强化，近期文献报道了1例58岁患有无菌性脑膜炎的女性头MRI的T1加权像显示脑膜增厚，除此例外，国内外相关的报道罕见。对于疑似MM的患者，除了常规实验室检查及脑脊液、头MRI平扫等检查除外感染、肿瘤、免疫等病因外，即使头MRI平扫结果阴性，也应进一步行头强化MRI明确脑膜情况，MRI正常亦不能完全排除脑膜炎的可能性。
本例出院1个月复查头MRI表现脑膜强化较前好转，且无任何临床症状，是否提示强化MRI的表现与临床症状相一致，且对于MM的活动期具有一定的指示意义有待进一步随访观察研究。
对于MM的治疗，目前尚无疗效肯定的药物，本例采用营养神经的药物，症状好转出院，由于MM是罕见病且其本身属于自限性疾病，治疗的好转究竟是药物的疗效还是疾病的自然缓解，不好进行评价，对于其治疗应该结合不同的病因来区别对待，支持治疗始终贯穿整个治疗方案，对于感染性因素，可予以抗感染、抗病毒；肿瘤性因素引起的MM，切除肿瘤可防止复发；而疑似药物因素引起的MM，应尽可能停用相关药物；对于免疫因素，可予以激素治疗。临床大多采用抗病毒、抗感染、脱水降颅压、抗组胺药物、糖皮质激素等治疗，而临床疗效尚待研究，对于防止MM的复发，有研究表明阿昔洛韦及秋水仙碱有效。
由于MM是罕见病且属于自限性疾病，对于此病临床工作者大多容易误诊，此病诊断的关键在于依靠多次反复发作以及间歇期无阳性症状及体征以及客观检查，及早发现及早诊断，可能减轻患者不必要的经济负担及缩短患者住院时间，治疗的关键在于防止其反复发作，寻找可能的诱因。
参考文献（略）