抗体阳性与抗体阴性的自身免疫性脑炎患者临床特征比较
自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)泛指一类针对中枢神经系统抗原产生免疫反应而导致的脑病，多以急性或亚急性癫痫发作、认知障碍及精神症状为主要临床表现。第一例AE是1960年由Brierley等[1]描述，称之为“边缘叶”脑炎。近10余年来，AE的报道越来越多，相关抗体也逐渐被发现，但临床症候群表现差异较大。
根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识(2017)》[2]，采取间接免疫荧光法行相关抗体检测，如检测结果阳性，则为确诊的AE，检测结果阴性而又符合AE的其它诊断标准，则为可能的AE，即本研究探讨的抗体阳性的AE和抗体阴性的AE。
本研究纳入符合AE待查的患者进行AE相关抗体筛查，以探索抗体阳性患者的比例，并进一步分析抗体阳性的AE患者和抗体阴性的AE患者的临床表现、辅助检查及预后之间的差异，以提高对AE的认识，进一步研究患者预后与抗体的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2017年3月至2018年12月于中国科学技术大学附属第一医院住院并诊断为AE待查的患者56例，共送检56份血清标本及54份脑脊液标本，其中有2例患者未送检脑脊液标本。将AE相关抗体阳性的患者纳入抗体阳性组，未检测到AE相关抗体而又符合AE临床表现的患者纳入到抗体阴性组。
纳入标准:(1)所有入选病例符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的AE诊断标准[2]。(2)所有患者均检测AE相关抗体。
排除标准:(1)明确为感染性脑炎的患者。(2)既往诊断为副肿瘤综合征的患者。56例患者中，抗体阳性的AE患者31例(55.4%)，抗体阴性的AE患者25例(44.6%)。抗体阳性的AE患者中，男性15例，女性16例，年龄15～71岁，平均(39.55±19.09)岁。其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)脑炎20例，抗γ-氨基丁酸B受体(γ-aminobutyric acid B receptor,GABABR)脑炎9例，抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated1,LGI1)脑炎2例。抗体阴性的AE患者中，男性11例，女性14例，年龄16～72岁，平均(44.60±16.42)岁。抗体阳性的AE患者和抗体阴性的AE患者年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。
1.2 方法
收集两组患者的临床和辅助检查资料，包括年龄、性别、前驱症状、临床症状、肿瘤合并情况、抗体情况、脑电图、脑脊液及头颅磁共振等检查结果以及治疗方案，使用改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)[3]每天对患者神经功能缺损进行严重程度评分，取最高mRS值和出院当日mRS值分析，对抗体阳性组和抗体阴性组临床特征进行比较。
1.3 AE相关抗体检测
使用欧蒙实验诊断制品公司的试剂盒进行相关抗体检测，包括抗NMDAR抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor,AMPAR)抗体、抗GABABR抗体、抗LGI1抗体和抗接触素相关蛋白2(contactinassociated protein like 2,CASPR2)抗体。操作流程按照试剂盒的说明书进行，转染细胞中显示膜型分布的平滑或细颗粒状荧光视为抗体阳性。
1.4 统计学方法
使用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用表示，应用独立样本t检验;偏态分部的计量资料采用M(P25,P75)表示，对于非正态分布或方差不齐的计量资料，应用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数、构成比和率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床表现比较
抗体阳性组和抗体阴性组前驱症状(包括发热、头痛、胃肠道症状及呼吸系统症状)、神经系统症状(包括精神行为异常、癫痫、近事记忆减退、意识水平下降、不自主运动)发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2 两组患者治疗方法比较
在治疗上，两组患者激素使用情况差异无统计学意义(P>0.05)，而抗体阳性组中有25例(81%)同时接受丙种球蛋白治疗，抗体阴性组中仅6例(24%)同时接受丙种球蛋白治疗，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.3 两组患者疾病严重程度比较
两组患者最高mRS评分和出院mRS评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.4 两组患者合并肿瘤情况比较
对26例抗体阳性的AE患者进行肿瘤筛查，有6例合并肿瘤，其中成熟性囊性畸胎瘤2例，小细胞肺癌2例，口腔鳞癌1例;对17例抗体阴性的AE患者进行肿瘤筛查，有2例合并肿瘤，其中小细胞肺癌1例，卵巢癌1例。抗体阳性的AE患者中，1例患者有精神疾病家族史，1例患者合并干燥综合征，1例患者有脊髓灰质炎病史，1例患者合并乙型肝炎，1例患者合并系统性红斑狼疮;抗体阴性的AE患者中，有抗NMDAR脑炎临床表现的患者15例，年轻女性为多，均未发现畸胎瘤。
2.5 两组患者辅助检查特征比较
两组患者在头颅磁共振、脑电图的异常率、脑脊液压力增高率、细胞数增多率，及脑脊液蛋白增高率上相比差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。
2.6 典型病例
抗NMDAR脑炎患者的头颅MRI并无特异性。如本研究中抗体阳性的患者中，一例25岁的抗NMDAR脑炎患者，病程第7天时的头颅MRI是正常的，病程第6周时，复查头颅MRI可见明显异常。见图1。
3 讨论
在AE中，自身抗体是该病的唯一生物标志物。在AE的发病早期，头颅MRI通常显示正常，尤其是抗NMDAR脑炎，或存在异常，但没有特异性。AE的脑电图大多异常，但具有诊断特异性的并不多，特殊的脑电图模式如δ刷只在抗NMDAR脑炎中被发现[4]。脑脊液的异常也往往不具备特异性，60%～80%的AE患者脑脊液中出现轻度至中度淋巴细胞增多、蛋白轻中度增高、IgG指数高及寡克隆带阳性。这些异常的发生率也随AE亚型不同而不同，70%的抗LGI1阳性脑炎患者脑脊液是正常的[5]，无脑脊液炎性改变并不能排除AE，只有检测到特定的自身抗体才能确诊。这些自身抗体多属于IgG类，但其他类(IgA或IgM)也有发现，虽然临床意义至今尚不清楚[6,7]。血清和脑脊液抗体检测结果并非一定平行，《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[2]提出的诊断标准中，也仅提出抗神经元表面抗原的自身抗体阳性为确诊试验，应尽量对患者配对的脑脊液和血清标本进行检测。血清中的抗NMDAR抗体为非特异性存在，约3%的健康对照者中能被观察到[8,9]，而14%确诊的抗NMDAR脑炎患者的血清中，抗NMDAR抗体阴性[10]。部分抗LGI1脑炎患者只有血清抗体是阳性的，血清中自身抗体检测效果较脑脊液好，但缺少深入的研究。很多莫旺综合征的患者也仅血清抗体阳性[11]。在本研究中，56例患者均送检血清抗体检测，54例患者送检脑脊液抗体检测，而抗体阳性的患者中，未发现双份标本的不平行。
本研究中抗NMDAR脑炎最为多见，抗NMDAR脑炎是第一个被发现的AE亚型，主要影响年轻女性，大约40%的病例与卵巢畸胎瘤有关，但也有报道说40%的患者为儿童，10%为成年男性，老年患者较少见[12,13]。抗NMDAR脑炎通常急性或亚急性发病，临床表现是高度类似的，特别是年轻女性。70%的患者在神经精神症状发作前1～2周，出现以流感样症状(发烧、头痛、恶心、腹泻及呼吸系统症状)为表现的前驱症状[8],80%～90%的年轻女性出现精神症状，70%～80%的患者最初由精神科医生诊治，多数患者可出现癫痫发作(局灶性或全身性)[14]，及不自主运动[15]。本研究抗NMDAR脑炎患者与文献报道类似，多以精神症状和癫痫起病，不自主运动并不多见，可能与早期应用镇静麻醉药物有关。卵巢畸胎瘤的发现率较文献低(8%)。
抗AMPAR脑炎比抗NMDAR脑炎少见，该病发病年龄较大，年龄中位数约为60岁，副肿瘤起源者占65%。相关肿瘤主要是小细胞肺癌、恶性胸腺瘤、乳腺癌和卵巢癌，畸胎瘤也被描述过[16,17]。文献[16]报道，抗AMPAR脑炎临床表现多为亚急性，表现为意识模糊、颞叶癫痫和时间空间定位障碍等。本研究25例抗体阴性的AE中，符合上述临床表现的患者2例，均为女性，1例确诊为小细胞肺癌，1例确诊为卵巢癌。
抗LGI1脑炎发病率可能仅次于抗AMPAR脑炎，然而，其临床表现与抗AMPAR脑炎明显不同，与肿瘤相关性较低[18]。抗LGI1脑炎潜伏期长，多亚急性起病(数周)[19,20]，临床表现为经典颞叶相关癫痫发作，记忆障碍和面-臂肌张力障碍发作[21,22]。精神行为异常或认知障碍多在疾病发展的后期出现，60%的患者出现严重的低钠血症[23]。本研究中该抗体阳性的患者仅1例，且合并低钠血症，抗体阴性的AE中，符合中国自身免疫性脑炎诊治专家共识中的可能的AE标准的患者2例，其中1例有严重的低钠血症。
抗GABABR脑炎患者虽然国外报道较上述几种脑炎少，精神症状及癫痫较抗NMDAR脑炎和抗AM-PAR脑炎少见，但在本研究中，确诊的抗GABABR脑炎9例。与文献[24,25]相比，发病率并不低，是否与地区及人种分布相关有待进一步研究。
此外，当患者表现为边缘性脑炎综合征(limbic encephalitis,LE)的时候，自身免疫性脑炎有时候与病毒性脑炎难以鉴别，尤其是抗体阴性的患者。目前，国内尚无病毒性脑炎的诊断标准，除典型的临床表现有助于诊断外，鉴别还有赖于病毒病原学的实验室诊断。
综上，AE患者随亚型的不同，临床表现及抗体的检测方式有所不同，笔者发现抗体阳性的AE患者临床表现、疾病严重程度与抗体阴性的AE患者并无明显差异，根据不同AE亚型典型的临床综合征，可很大程度上不依赖于抗体而诊断。
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文献出处：郭华陵,王国平.抗体阳性与抗体阴性的自身免疫性脑炎患者临床特征比较[J].安徽医学,2019,40(10):1103-1106.