导致青年脑卒中的不完全型Wolfram综合征 (附1例报告及文献复习)
Wolfram综合征是一种少见的常染色体隐性遗传的神经变性疾病, 又被称为DIDMOAD综合征, 其主要临床特征为尿崩症 (DI) 、糖尿病 (DM) 、视神经萎缩 (OA) 和耳聋 (D) 。发病率为1/100000至1/770 000, Wolfram综合征预后常不良,很多患者过早病死于严重的神经系统功能障碍如:球麻痹、器质性脑病,常因脑干萎缩导致呼吸衰竭[1,2]。神经系统病变表现为脑卒中发作的Wolfram综合征, 少见报道。文中总结不完全型Wolfram综合征患者的神经系统病变及影像学等临床资料, 并结合文献复习进行讨论, 报告如下。
病例资料
病史 患者住院号:307×××, 男性, 38岁。辽宁省大连市人。因尿频、尿痛、腰痛伴血尿3 d于2017年2月27日收入解放军210医院 (我院) 泌尿外科, 于2017年3月7日转入神经内科。
患者于10 d前无明确诱因出现尿频、排尿疼痛、尿不尽, 逐渐出现双侧腰部疼痛, 排尿后半程肉眼可见血凝块流出, 无发热。曾于门诊行超声检查示:双肾积水, 为进一步治疗收入泌尿外科。入院后经专科检查诊断肾积水、泌尿系感染、神经源性膀胱、糖尿病、低血钾, 给予抗感染、静脉及口服补钾、胰岛素降糖治疗。入院后发现多饮多尿, 监测尿量>10 000 m L·d-1。于2017年3月6日晚23点左右突感右侧肢体无力, 次日晨2:00发现右侧肢体不能活动、言语困难。9:00神经内科医生会诊, 查体发现:体质指数 (BMI) 57.23, 血压120/70mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa) 。不完全运动性失语, 右侧中枢性面舌瘫, 右侧上下肢肌力0级, 右侧病理征 (+) 。NIHSS评分10分。急查头颅CT示:右侧颞枕叶、左侧基底节区、左侧颞叶低密度灶。诊断:脑梗死, 转入神经内科治疗。
既往史 糖尿病病史8年余, 服用格列美脲片、阿卡波糖片降糖治疗, 未监测血糖。
6年前曾因血尿于外院就诊, 行静脉泌尿系造影:双肾积水及双侧输尿管全程扩张。膀胱造影:膀胱充盈良好, 双侧输尿管未见反流。泌尿系造影 (CTU) :双侧膀胱尿潴留, 残余尿500 m L;膀胱壁弥漫性增厚, 厚约1.0 cm, 厚薄不均匀, 回声增强 (考虑腺性膀胱炎) 。尿动力学检查:下尿路非梗阻。膀胱镜检查:膀胱炎。考虑尿崩症。
MRI检查:垂体右侧小结节灶, 增强扫描示:垂体右侧腺垂体饱满, 神经垂体高信号消失, 符合尿崩症改变。
当时检查:血浆皮质醇 (COR) 51.57 nmol·L-1 (参考值:171~536 nmol·L-1) ;促肾上腺皮质激素8点 (ACTH) 24.6 pg·m L-1 (参考值:0~16 pg·m L-1);生长激素 (HGH) 、促甲状腺激素、游离T3、游离T4、促黄体生成素、促卵泡素、泌乳素、雌二醇、孕酮、睾酮等激素水平均正常。给予卡马西平片及氢氯噻嗪治疗, 患者出院后自行停药。患者诉自儿时肥胖, 10岁左右开始多饮, 每日饮水近10 L, 多尿, 一直未就诊。
家族史 外祖父、外祖母、母亲, 3个舅舅及2个姨均患有糖尿病。父亲和姐姐体健。
体格检查 体温36.5℃, 脉搏76次/分, 呼吸18次/分, 血压120/80 mm Hg。发育正常, 营养良好, 正常面容, 神志清, 问答切题。全身皮肤黏膜无黄染及出血点、皮疹。全身未扪及肿大浅表淋巴结。气管居中, 甲状腺未扪及肿大。双肺呼吸音清晰, 未闻及干湿啰音。心界不大, 心律齐,未闻及心脏杂音。腹平软, 肝、脾肋下未触及, 无压痛及反跳痛。脊柱及四肢关节无畸形, 双下肢无水肿。
神经系统检查 转入神经科当日16点10分查体:言语清晰, 略迟钝, 视力正常, 视野无缺损, 双眼球运动正常。双侧额纹对称, 双眼闭合良好。右侧鼻唇沟略浅, 示齿口角偏左, 伸舌偏右。面部感觉检查未见异常。双软腭抬举对称, 咽反射正常。双耳粗测听力正常。转颈、耸肩肌力正常。右上肢肌力4级, 右下肢肌力3级, 肌张力略低;左侧肢体肌力5级, 肌张力正常, 四肢肌腱反射 (++) , 右侧病理征 (+) , 左侧病理征 (-) 。四肢感觉检查未见异常。脑膜刺激征 (-) 。NIHSS评分7分。
实验室检查
1.血常规:白细胞10.15×109/L, 嗜中性粒细胞6.83×109/L, 单核细胞0.67×109/L, 平均红细胞血红蛋白23.9 pg, 平均红细胞血红蛋白浓度279.00 g·d L-1, 血小板压积0.41%, C-反应蛋白18.00 mg·L-1。红细胞沉降率:24.00 mm·h-1。
2.尿常规:红细胞计数23.78个/μL, 蛋白 (++) , 潜血(++) , 白细胞 (±) , 余正常。
3.肝功能:总蛋白54.9 g·L-1 (参考值:65~85 g·L-1) , 白蛋白28.7 g·L-1 (参考值:40~55 g·L-1) , 球蛋白26.2g·L-1 (参考值:20~40 g·L-1) , 前白蛋白158.0 mg·L-1 (参考值:160~450 mg·L-1) , 天冬氨酸转氨酶12.1 U·L-1 (参考值:15~40 U·L-1) , 丙氨酸转氨酶、谷氨酰转肽酶均正常。
4.肾功能:尿酸435.6μmol·L-1 (参考值:208~428μmol·L-1) , 余正常。
5.血糖:15.49 nmol·L-1 (参考值:3.89~6.11 nmol·L-1) 。血脂:总胆固醇5.18 mmol·L-1 (参考值:3.1~5.17 mmol·L-1) ,三酰甘油1.62 mmol·L-1 (参考值:0.56~1.7mmol·L-1) , 高密度脂蛋白0.84 mmol·L-1 (参考值:1.03~1.55 mmo·L-1) , 低密度脂蛋白:3.85 mmol·L-1 (参考值:2.06~3.37 mmol·L-1) 。
6.电解质:入院时钾2.9 mmol·L-1 (参考值:3.5~5.3mmol·L-1) , 钠、氯及二氧化碳结合力正常。钙1.94mmol·L-1 (参考值:2.03~2.54 mmol·L-1) , 磷0.99 mmol·L-1 (参考值:1~1.6 mmol·L-1) 。
7.其他:泌乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素均正常。免疫抗体谱均阴性。凝血功能、甲状腺功能均正常。
影像学检查
1.泌尿系CT (2017年2月27日) :膀胱充盈欠佳, 膀胱壁不规则增厚, 考虑神经源性膀胱;双侧肾盂、输尿管明显积水扩张。盆腔周围脂肪间隙模糊, 考虑炎性病变。右肾周围迂曲血管团。
2.泌尿系超声 (2017年3月02日) :膀胱壁弥漫性增厚;双肾积水, 双侧输尿管扩张;提示输尿管下段梗阻。
3.血管超声:双侧颈动脉内中膜弥漫性增厚, 最大厚度0.18 cm, 回声增强, 欠光滑。双侧锁骨下动脉硬化, 双侧椎动脉未见异常。双下肢深静脉血流通畅。
4.心脏超声:心腔大小及室壁运动未见异常。动态心电图无房颤。
5.头颅CT:右侧颞枕叶、左侧基底节区、左侧颞叶低密度灶 (图1) 。
6.头颅MRI (2017年3月09日) :右侧枕叶、左侧颞叶、左侧基底节区、侧脑室旁多发急性脑梗死。T1低信号, T2高信号, DWI呈高信号 (图2) 。未见脑干、小脑、双侧视神经萎缩 (图3) 。MRA:左侧大脑中动脉及其分支狭窄或闭塞, 右侧大脑中动脉M2段局部狭窄 (图4) 。
诊治经过 转入神经科后立即给予阿司匹林肠溶片300 mg, 口服, 并给予羟乙基淀粉注射液500 m L扩容治疗, 同时给予改善血循环药物治疗, 患者言语功能恢复, 右侧肢体肌力渐恢复至5级。2 d后行头颅MRI示:右侧枕叶、左侧颞叶、左侧基底节区、侧脑室旁多发急性脑梗死。T1低信号, T2高信号, DWI呈高信号。MRA示:左侧大脑中动脉及其分支狭窄或闭塞, 右侧大脑中动脉M2段局部狭窄。未见脑干萎缩。每日监测尿量>10 L, 饮水8 000~10 000 m L。考虑患者存在尿崩症, 因处于脑梗死急性期, 给予扩容治疗后肢体无力症状改善, 未行禁水加压试验。查尿比重:1.005;尿渗透压:115 mosm·kg-1 (下降) ;血钾、钠、氯和肾功能均正常。患者拒绝行经食道超声及发泡试验检查。拒绝脑血管造影检查。患者诉视力、听力正常, 眼科检查未见视力减退、视野缺损及视神经萎缩表现。耳科电测听检查示:左耳高频听力减退。
诊断:结合患者有糖尿病、尿崩症、肾积水、听力减退, 无视神经萎缩。考虑诊断为脑梗死, Wolfram综合征不完全型。
建议患者行基因筛查, 拒绝。经阿司匹林抗血小板治疗, 羟乙基淀粉扩容等治疗后, 患者右侧肢体肌力恢复, 血糖稳定, 仍有多饮、多尿, 转至康复医院治疗。
讨论
Wolfram综合征由Wolfram等[3] (1938) 首次报道。Wolfram综合征多见于20岁以下的儿童及青少年, 又称为DIDMOAD综合征。该综合征的主要临床表现有:①中枢性DI;②DM;③OA;④神经性D。其他共同的临床特征还包括:尿道症状 (肾盂积水、输尿管积水, 神经源性膀胱等) , 不断进展的神经系统功能障碍 (共济失调, 脑干萎缩等) [1]。Wolfram综合征的诊断主要依据临床表现。青少年起病的糖尿病和视神经萎缩常是Wolfram综合征最早出现的临床特征, 中枢性尿崩症见于70%左右的病例。各临床表现出现可有先后, 仅有14%~58%的病例具有全部上述4组临床特征[1,10]。4种主要表现均有者为完全型, 不全有者为不完全型, 以后者多见。Minton等[4]发现, 90%的Wolfram综合征患者可检测出WFSl基因变异, WFSl基因变异可作为Wolfram综合征诊断标准之一。以往认为本病属于线粒体疾病, 现在认为是WFS1基因突变导致的内质网功能异常疾病[7]。
本例患者存在儿童起病的尿崩症、糖尿病、双肾积水、双侧输尿管积水、腺性膀胱炎、反复泌尿系感染, 以及检查发现的左耳感音神经性耳聋等表现, 无视神经萎缩, 未行基因检测, 临床特征支持不完全型Wolfram综合征诊断。
Wolfram综合征以内分泌系统疾病表现为主, 同时也累及神经系统。超过60%的Wolfram综合征患者有不断进展的神经系统功能障碍, 最常见的是成年早期的共济失调, 脑干萎缩也是突出的特征, 常导致继发性中枢性呼吸暂停而死亡[1,5,6]。此外, 还有吞咽困难、构音障碍、自主神经病, 头痛, 精神病性表现 (主要以焦虑、抑郁为主) [7]。文献报道多以神经变性病表现多见, 仅Barrett等[1]报道2例偏瘫及脑梗死。本例患者以急性脑卒中样起病, 言语障碍及右侧肢体偏瘫为表现, 发病后6 h头颅CT即可见右侧枕叶、左侧基底节区、左侧颞叶低密度灶;头颅MRI示上述病灶在DWI序列均呈高信号改变, 病灶分布于右侧大脑中动脉分布区, 左侧基底节分水岭区;头颅MRA存在左侧大脑动脉狭窄;颈部血管超声未见大动脉粥样硬化表现, 经胸超声未见心脏异常。按照脑血管病TOSAT分型及CISS分型, 诊断为脑梗死。发病机制考虑存在低灌注, 给予扩容治疗后症状迅速改善。本例患者无大动脉粥样硬化证据, 颈部动脉超声提示动脉内中膜增厚 (0.18 cm) , 经胸超声未见异常, 拒绝经食道超声检查, 动态心电图未见房颤, 无心源性栓塞因素。免疫抗体相关检查均阴性, 不支持大动脉炎。本例患者有青少年起病的糖尿病史, 成年后吸烟, 考虑为脑血管病的主要危险因素。颅内多发大动脉狭窄, 与糖尿病所致大、小血管病变有关。另外, 患者存在多种内分泌疾病, 脑梗死发病机制可能与内质网疾病有关。也可能与遗传相关, 存在WSF1基因异常或其他血管病如Moyamoya病相关基因异常。WSF1基因编码内质网上的一种糖蛋白Wolframin, 主要表达在胰腺、脑、心脏、肌肉等组织[13]。因患者拒绝行基因检查, 未能明确, 故留有遗憾。
Wolfram综合征的神经系统影像学特征:表现为MRI可见脑干萎缩、视神经萎缩、小脑萎缩、三脑室萎缩[1,8,9,10], 可见前庭神经核T2序列增强高信号、垂体后叶T1高信号消失等[11]。Ito等[12]曾报道1例35岁女性病例, 在无临床神经系统症状出现前, 头颅MRI就已发现脑干和小脑中脚、小脑的广泛萎缩。本例患者影像学检查:除大面积脑梗死外, 未见脑干、小脑萎缩,未见垂体萎缩表现, 未见视神经与视束萎缩, 与文献报道不同。也可能会随疾病进展逐渐出现脑萎缩表现。
本例患者无听力减退主诉, 但电测听检查提示左耳高频听力减退, 与文献报道相符。患者无精神异常及自主神经功能紊乱表现, 无共济失调表现, 无吞咽困难等其他神经系统症状。总之, 对于青年起病的脑卒中患者, 除考虑常见危险因素及青年脑卒中常见的免疫相关病因以外, 代谢性疾病、少见遗传病也可能是病因之一。复习文献报道及临床资料汇总见表1[1,8,9,10,11,12,14,15,16,17,18]。
表1 Wolfram综合征患者的神经系统病变及影像学等临床资料汇总
参考文献（略）