可治性罕见病—重症G6PD缺乏性溶血性贫血
一、疾病概述
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)缺乏是人类最常见的一种酶缺陷疾病，全世界有4亿人受累，可造成新生儿黄疸、急性溶血和慢性非球形红细胞溶血性贫血等疾病[1-4]。G6PD是细胞分解利用葡萄糖的糖酵解途径、柠檬酸循环途径之外的磷酸戊糖途径中的第1个酶，它催化6-磷酸葡萄糖脱氢氧化成为6-磷酸葡萄糖酸，并以NADP为电子供体，后者被还原成为NADPH，用于调解细胞中还原性谷胱甘肽的水平，对保护红细胞免受氧化损伤至关重要[2]。G6PD基因突变是造成G6PD缺乏性溶血性贫血的原因，目前已经有超过160种突变形式被报道，绝大多数为单点突变引起的氨基酸变异[5]。根据G6PD点突变后造成蛋白功能损伤的轻重，其临床表现变化极大，并在临床上分为4级，其中ClassⅣ：G6PD损伤最轻，可以终身没有任何症状，G6PD酶活性为正常的60%～100%，ClassⅢ：G6PD酶活性为正常的10%N-60%，ClassⅡ：G6PD酶活性为正常的1%～10%，相对较重。蚕豆病是G6PD缺乏中症状较轻的一个类型，表现为进食蚕豆后引起溶血性贫血，具体机制不明。同一地区G6PD缺乏者仅少数人发病，而且也不是每年进食蚕豆都发病。蚕豆病在我国西南、华南、华东和华北各地均有发现，而以广东、四川、广西、湖南、江西为最多。3岁以下患者占70%，男性占90%，成人患者比较少见，但也有少数病例至中年或老年才首次发病。由于G6PD缺乏属遗传性疾病，所以40%以上的病例有家族史。本病常发生于初夏蚕豆成熟季节。绝大多数病例因进食新鲜蚕豆而发病[6,7]。相对于蚕豆病，Class I：重症G6PD缺乏性溶血性贫血造成的G6PD酶活性损伤最为严重，酶活性降低到正常的1%以下，其临床症状非常危重，需要输血维持，且由于发病率极低，与常见的蚕豆病发病特征不同，临床极易造成误诊[7]。
二、临床特征
由于G6PD基因位于X染色体，因此一般表现为男性发病，女性为携带者[8]。重症G6PD缺乏性溶血性贫血的临床表现主要是生后即反复发生的溶血性贫血，由于患儿自身红细胞发生溶血而破坏，需要输血维持[2]。患儿有面色苍黄等溶血性贫血殁由于红细胞反复破坏造成肝大脾大等临床特征。由于患儿血红蛋白低下，其生长发育受到影响，表现为瘦小和发育延迟。除此之外，同样有蚕豆病相似的临床表现，但较之更重，如全身不适、疲倦乏力、畏寒、发热、头晕、头痛、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、巩膜黄染，尿色如浓红茶或如酱油。严重溶血可出现面色季度苍白，全身衰竭。脉搏微弱而速。血压下降。神志迟钝或烦躁不安，少尿或无尿等急性循环衰竭和急性肾衰竭的表现。如果不及时纠正贫血、缺氧和电解质平衡失调，可以致死[9]。
三、诊断
根据典型的临床表现、实验室检查等可以大致诊断，但确诊需要进行G6PD酶活性检测和G6PD基因检查。由于许多重症G6PD缺乏性溶血性贫血患儿很难生活至成年，因此该病多见于体细胞突变的散发病例。
(1)家族史：阳性家族史有助于诊断，家族中出现类似临床表现患者需要高度警惕该病的可能。患者母亲为携带者，由于G6PD酶活性下降一半左右，也会有相对于患儿较轻的临床表现，为ClassⅡ和ClassⅢ型。由于很多重症患儿很难生存至成年，因而多表现为散发病例[2]。
(2)临床表现：重度溶血性贫血的临床表现，主要为生后发生严重的非ABO和Rh血型不合溶血性贫血，皮肤苍黄，巩膜黄染，输血依赖，肝大脾大，生长发育落后等临床表现。急性大量溶血可以诱发溶血危象，可有严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后面色苍白和黄疸，更严重者有周围循环衰竭。由于溶血产物引起肾小管细胞坏死和管腔堵塞，可导致急性肾袁竭[7、8]。
(3)实验室检查[10,11]：①红细胞和血红蛋白：表现为正细胞正色素性贫缸特征，红细胞因收缩变形，血红蛋白浓染，早期可见Heinz小体，红细胞数量减少，可见有核红细胞，血红蛋白下降可<30g/L，网织红细胞升高，甚至可以升高到300%．粒系可增多，并伴核左移现象，血小板一般不受影响。②G6PD活性检测：G6PD酶活性重度低下，可以降至正常的1%以下，甚至完全测不出。需要注意，由于患儿反复输血，G6PD降低不多时不能除外。③骨髓检查：骨髓涂片细胞学检查提示红系增生极度活跃，其他两系增生活跃，粒红比例下降或者倒置。④其他：红细胞渗透性脆性增加n总胆红素和间接胆红素均增加，以间接胆红素增高为主，血清尿素氮可升高，Coomb试验阴性，尿中血红蛋白增高。
(4)基因检查[12]：当前超过半数的重型G6PD缺乏性溶血性贫血其基因测序可见外显子10(exon10)的变异，该区域靠近G6PD蛋白二聚体的交界面和NADP的结合位点，该处氨基酸的变异对G6PD蛋白的酶活性影响较大。当前主要的G6PD类型见下表。
四、鉴别诊断
需要与下述疾病进行鉴别
(1)先天性非球形细胞性溶血性贫血。
(2)药物诱发的溶血性贫血。
(3)感染诱发的溶血性贫血。
(4)新生儿黄疸。
五、治疗
重症G6PD缺乏性溶血性贫血患者不像非重症患者那样无诱因不发病，反复发生的溶血性贫血是其最主要的临床表现，临床多需要反复输血、糖皮质激素和纠正酸中毒等治疗[18、19]。因G6PD缺乏诱发的严重的急性溶血性使红细胞破坏过多，如不及时处理，可引起肝、肾或心功能衰竭、甚至死亡[20]。理论上造血干细胞移植可根治重症G6PD缺乏性溶血性贫血，但可能疾病的严重程度差异，鲜有类似重症病例接受这样的治疗[21]。
六、典型病例
患儿，男，1岁，出生后出现严重的新生儿溶血性黄疸，经输血、激素和纠正酸中毒等治疗后好转。后患儿持续发生急性溶血性黄疸，无明显诱发因素，经多次输血等对症治疗。实验室方面：患儿血红蛋白最低降至28g/dl，间接胆红素升高，新生儿血型不合导致的溶血性贫血、红细胞形态、Coomb试验、感染等因素均可除外，G6PD酶活性检测小于正常的1%。该患儿经基因检测发现存在G6PD基因多个碱基的缺失，后者导致G6PD蛋白的结构变异，相关的基因检测结果见下图。从图中可以看到，患儿G6PD基因发生了缺失变异，缺失碱基为24个，造成相应8个氨基酸的丢失。该患儿的变异类型已有文献报道，为G6PD；NM_001042351：exon9：c.957_980del：p.319_327del，为G6PD Nara(奈良)型。
需要指出的是，该患儿G6PD的突变来自于自身突变，其母亲为野生型。