【2018-46期】This Week in Extracellular Vesicles / 开普饭

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本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家，其中7篇提供中文摘要。第1篇文章介绍了肥胖相关的外泌体对小鼠葡萄糖和脂代谢的影响，目前细胞外囊泡领域肥胖及脂肪相关的细胞外囊泡对全身性的代谢稳态调控是今年来正在逐渐升温的方向，从事代谢病研究的朋友可以适当关注这一领域的动态；第2、3篇文章介绍了肿瘤相关外泌体中的环状RNA，两篇文章一篇偏向于临床研究，一篇偏向于基础研究，目前细胞外囊泡中环状RNA的研究报道比较少，同时研究起来比较困难，大家可以学习一下这两篇文章的思路和相关技术，为后期可能的实验做准备；第6篇文章介绍了神经干细胞来源的细胞外囊泡对神经损伤的保护和修复作用，目前干细胞来源的细胞外囊泡在机体修复方面的研究比较多，这也是目前可能最早走上临床应用的领域；第8篇文章是一个经典的外泌体miRNA研究报道，对于刚刚开始从事科学研究的低年级硕士朋友们有帮助，大家可以学习和借鉴。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。

1. Obesity-associated exosomal miRNAs modulate glucose and lipid metabolism in mice.

肥胖相关的外泌体miRNA调节小鼠的葡萄糖和脂质代谢。

[Proc Natl Acad Sci U S A] IF=9.504 PMID：30429322

摘要：肥胖通常与代谢疾病有关。在这里，我们研究发现肥胖改变小鼠血浆外泌体的miRNA谱，例如miR-122，miR-192，miR-27a-3p和miR-27b-3p的增加。重要的是，用从肥胖小鼠体内分离的外泌体处理瘦小鼠能够诱导葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。此外，用肥胖相关的miRNA模拟物转染的对照外泌体的施用强烈地诱导瘦小鼠中的葡萄糖不耐受并导致中心性肥胖和肝脏脂肪变性。候选靶基因Ppara的表达在白色脂肪组织中降低，但在模拟物处理（MIMIC）小鼠的肝脏中没有，并且这伴随着循环游离脂肪酸和高甘油三酯血症的增加。用靶向Ppara的特异性siRNA处理转染到外泌体中模拟了由肥胖相关miRNA诱导的表型。重要的是，同时用脂解抑制剂阿西莫司或PPARα激动剂非诺贝特降低MIMIC小鼠中的游离脂肪酸血浆水平可部分地防止这些代谢改变。总体而言，我们的数据突出了肥胖相关的外泌体miRNA在葡萄糖耐受不良和血脂异常的病因中的核心作用。

PS：肥胖与葡萄糖不耐和胰岛素抵抗有一定的关系。过去的研究并不能完美的阐释这一过程的机制，随着近些年细胞外囊泡领域的发展，越来越多的报道开始关注细胞外囊泡在这一过程中的作用。这篇文章报道了肥胖小鼠来源的外泌体通过传递miRNA来改变动物体代谢模式。近两年随着细胞外囊泡领域的研究越来越多，逐渐出现了一些热点方向，肿瘤来源的外泌体对基质细胞及转移为环境的影响、干细胞来源外泌体对机体修复的促进作用以及脂肪细胞来源的外泌体对代谢的影响是目前报道很多的方向，从事代谢相关研究的朋友们可以适当关注脂肪细胞来源外泌体对生物学功能的影响。

2. FLI1 exonic circular RNAs as a novel oncogenic driver to promote tumor metastasis in small cell lung cancer.

FLI1外显子环状RNA作为促进小细胞肺癌肿瘤转移的新型致癌驱动因子。

[Clin Cancer Res] IF=10.199 PMID：30429198

摘要：异常上调的FLI1与小细胞肺癌（SCLC）的恶性表型密切相关。本研究试图检测FLI1外显子环状RNA（FECR）是否作为决定SCLC转移表型的新的恶性驱动因子起作用。在SCLC组织和血清外泌体中检查FECR的表达。在SCLC细胞系和动物异种移植研究中研究了FECR的致癌活性。最后，我们探索了这些非编码RNA作为恶性驱动因素的分子机制。CRISPR Cas9敲除和FLI1的shRNA敲低鉴定了FECR作为SCLC中的新的非经典恶性驱动因子。我们发现FECR在SCLC组织中异常上调（p <0.0001），并且与淋巴结转移呈正相关（p <0.01）。值得注意的是，血清外泌体FECR1与化疗的不良生存率和临床反应相关。 FECR的沉默显着抑制了两种高度侵袭性SCLC细胞系中的迁移，并且在小鼠异种移植模型中降低了肿瘤负荷。在机理上，我们发现FECRs使肿瘤抑制微RNA miR584-3p失活，导致ROCK1的激活。该研究将FLI1外显子环状RNA鉴定为一种新的致癌驱动因子，通过miR584-ROCK1途径促进肿瘤转移。重要的是，血清外泌体FECR1有潜力成为跟踪SCLC疾病进展的生物标志物。

PS：肿瘤相关的外泌体在肿瘤进展过程中发挥着多种作用。目前的研究报道主要集中在外泌体相关miRNA等研究中。过去曾经也介绍过外泌体相关环状RNA的报道，但很不长见。这篇文章是由吉林大学的研究人员发表的，文章介绍了FLI1外显子环状RNA在肿瘤的进展过程中发挥着重要的促进作用。并且揭示了血浆外泌体中这个环状RNA与预后的关系。从事外泌体环状RNA研究的朋友可以关注一下，了解和学习一下相关的研究技术和思路。

3. Exosomal circRNA derived from gastric tumor promotes white adipose browning by targeting the miR-133/PRDM16 pathway.

源自胃肿瘤外泌体的circRNA通过靶向miR-133 / PRDM16途径促进白色脂肪褐变。

[Int J Cancer] IF=7.36 PMID：30412280

摘要：癌症相关的恶病质是一种代谢综合征，其特征在于脂肪和骨骼肌的消耗紊乱，并伴有体重减轻和全身性炎症。癌症恶病质的治疗选择是有限的，并且分子机制仍然知之甚少。环状RNA（circRNA）是一种新的内源性非编码RNA家族，已被证明其在调节哺乳动物的基因表达过程中发挥重要功能。外泌体是源自细胞的小囊泡，并且最近的研究表明circRNA在外泌体中是稳定的。然而，关于circRNA在外泌体中的生物学作用知之甚少。在这项研究中，我们发现血浆外泌体中的circRNAs在胃癌（GC）中具有特异性表达特征，并且ciRS-133与GC患者中白色脂肪组织（WAT）的褐变相关。源自GC细胞的外来体将ciRS-133递送到前脂肪细胞中，通过激活PRDM16和抑制miR-133促进前脂肪细胞分化成棕色样细胞。此外，ciRS-133的敲低减少了肿瘤植入小鼠的癌症恶病质，减少了氧气消耗和产热。因此，外泌体递送的circRNA参与WAT褐变并在癌症相关的恶病质中起关键作用。

PS：这里又是一篇关于外泌体环状RNA的报道。相比Clin Cancer Res上的报道，这篇文章研究更偏向于基础方面，基础实验相对安排较多，论证也比较详实充分。两篇文章一篇偏临床研究，一篇偏基础研究。做外泌体环状RNA的朋友可以好好学习一下这两篇文章。另外这篇文章的介绍可关注往期推文：天津医科大学：源自胃癌细胞的外泌体circRNA通过靶向miR-133/PRDM16途径促进白色脂肪褐变

4. Pigment epithelium-derived factor inhibits lung cancer migration and invasion by upregulating exosomal thrombospondin 1.

色素上皮衍生因子通过上调外泌体上的血小板反应蛋白1来抑制肺癌的迁移和侵袭。

[Cancer Lett] IF=6.491 PMID：30439539

摘要：外泌体涉及癌细胞发育，迁移和侵袭。色素上皮衍生因子（PEDF）是一种可以调节肺癌进展的分泌型抗癌蛋白;然而，PEDF在非小细胞肺癌（NSCLC）中，包括转移和癌细胞衍生的外泌体分泌，等相关作用尚不清楚。在这项研究中，我们分析了PEDF对外泌体介导的迁移，侵袭和致瘤性的影响。结果显示PEDF过表达显着降低NSCLC侵袭和迁移，同时诱导细胞聚集，而PEDF敲低具有相反的效果。与来自未处理细胞的外泌体相比，用重组PEDF处理的NSCLC细胞的外泌体对癌细胞运动性，迁移和侵袭的促进效果明显降低。来自PEDF处理的细胞的外泌体含有血小板反应蛋白1（THBS1），其抑制细胞骨架重塑和外泌体诱导的肺癌细胞运动，迁移和侵袭。此外，与对照肿瘤相比，PEDF过表达的NSCLC细胞形成较小的异种移植肿瘤，具有较高的THBS1表达。我们的研究结果表明，PEDF通过调节癌细胞衍生的外泌体中THBS1释放来降低NSCLC细胞的转移潜力，从而揭示肺癌进展的新机制。

PS：台湾省的研究人员发表的最新研究成果。文章发现色素上皮衍生因子刺激NSCLC后释放的外泌体对肿瘤的侵袭迁移发挥了抑制作用。文章没有很明确的介绍其外泌体纯化方法，数据还算比较详实，相关领域的朋友可以关注参考一下。

5. Exosomes play a role in multiple myeloma bone disease and tumor development by targeting osteoclasts and osteoblasts.

外泌体通过靶向破骨细胞和成骨细胞在多发性骨髓瘤骨病和肿瘤发展中发挥作用。

[Blood Cancer J ] IF=8.125 PMID：30409995

摘要：多发性骨髓瘤（MM）的进展在很大程度上取决于骨髓（BM）微环境，其中通过包括细胞外囊泡在内的不同方式的细胞间通讯。这种胞间通讯不仅导致耐药性，而且导致骨质溶解的发展。因此，靶向囊泡分泌可以同时改善药物反应和骨相关病症。在本文中，我们使用5TGM1鼠模型检查了MM外泌体对骨溶解的不同方面的影响。我们发现5TGM1 sEVs或'exosomes'不仅增强了破骨细胞活性，还在体外阻断了成骨细胞分化过程和相关功能。从机制上讲，我们证明了DKK-1的转移导致成骨细胞中Runx2，Osterix和Collagen 1A1的减少。在体内，我们发现5TGM1外泌体可以通过与MM细胞本身相似的模式诱导骨溶解。使用鞘磷脂酶抑制剂GW4869阻断外泌体分泌不仅增加皮质骨体积，而且还使骨髓瘤细胞对硼替佐米更加敏感，当GW4869和硼替佐米结合时导致强烈的抗肿瘤反应。总之，我们的结果表明外泌体在BM微环境中的重要作用，并提出了抗骨髓瘤治疗的新治疗靶点。

PS：肿瘤细胞通过外泌体传递生物活性分子影响基质细胞的功能，最终达到促进自身进展的目的。这一过程中包括很多种基质细胞，但是骨微环境中肿瘤细胞与机制细胞的相互作用，尤其是与成骨细胞和破骨细胞的相互作用报道还比较少。这篇文章介绍了多发性骨髓瘤细胞通过外泌体传递DKK-1阻断成骨细胞发育并促进肿瘤进展。另一方面，这一报道通过动物实验证明辅以GW4869的肿瘤治疗效果可能更好，这一发现再次强调了外泌体在肿瘤进展中的重要性。

6. Human Neural Stem Cell Extracellular Vesicles Improve Tissue and Functional Recovery in the Murine Thromboembolic Stroke Model.

人类神经干细胞胞外囊泡改善小鼠血栓栓塞性卒中模型的组织修复和功能恢复。

[Transl Stroke Res ] IF=8.266 PMID：29285679

摘要：超过700种药物在中风临床试验中失败，学界大部分观点认为部分原因在于有限和孤立的测试，通常仅在“年轻”啮齿动物模型中并且侧重于单一的二次损伤机制。在这一研究中，我们在小鼠血栓栓塞（TE）中风模型中测试了细胞外囊泡（EV）的治疗效果。评估源自相同多能干细胞（PSC）系的神经干细胞（NSC）和间充质干细胞（MSC）EV对梗塞体积变化以及感觉运动功能的改善效果。 NSC EV改善了中年啮齿动物的细胞，组织和功能，而MSC EV效果较差。在18个月大的啮齿动物中，MRI证实了NSC EV治疗后病变体积的明显差异。 NSC EV治疗对老年啮齿动物的运动功能具有积极影响。使用新物体记忆的时间增加表明NSC EV改善了啮齿动物中的情景记忆形成。 NSC EV的治疗效果似乎是通过改变全身免疫应答来介导的。这些数据有力地支持了基于NSC EV的中风治疗的进一步临床前开发，并保证他们的测试与FDA批准的中风治疗相结合。

PS：干细胞具有对机体的修复功能，基于这一功能目前有大量的临床前研究集中于干细胞修复机体损伤，但是由于干细胞具有一定的潜在致瘤性，异体干细胞也可能有免疫排斥现象，因此干细胞的临床应用依旧困难重重。目前已有大量的研究报道表明干细胞所释放的细胞外囊泡具有与干细胞类似的修复功能，因此有不少临床前研究开始转向干细胞来源细胞外囊泡对机体的修复上。这篇文章介绍了干细胞来源的细胞外囊泡对卒中模型的组织修复和功能恢复作用，为临床应用干细胞来源的细胞外囊泡提供了很好的基础。关于干细胞来源细胞外囊泡的优势，请关注往期推文：外泌体相比干细胞的优势是什么？

7. Vesicle-bound EBV-BART13-3p miRNA in circulation distinguishes nasopharyngeal- from head & neck cancer and asymptomatic EBV-infections.

循环系统中囊泡结合的EBV-BART13-3p miRNA可以将鼻咽癌与头颈癌和无症状的EBV感染区分开。

[Int J Cancer ] IF=7.36 PMID：30411781

PS：这是一篇临床标志物筛选的文章报道。文章介绍了通过对病人血液外泌体中EBV的miRNA检测筛选得到了一个可以用于区分鼻咽癌与头颈癌和无症状EBV感染的标志物。这是一篇很标准流程的标志物研究报道。从事外泌体标志物筛选的朋友可以学习和借鉴一下这篇文章的思路。

8. miR-454-3p is an exosomal biomarker and functions as a tumor suppressor in glioma.

外泌体中miR-454-3p在神经胶质瘤中起肿瘤抑制作用并可以作为肿瘤生物标志物。

[Mol Cancer Ther ] IF=5.365 PMID：30413650

摘要：胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤类型。我们以前的研究发现血浆miR-454-3p可能与好的预后相关，但miR-454-3p在胶质瘤中的临床意义和调控机制尚未得到系统研究，尤其是关于循环与组织中miR-454-3p的关系。通过实时定量PCR（qRT-PCR）分析miR-454-3p在神经胶质瘤患者血清和组织中的表达水平。CCK-8测定实验，划痕愈合实验，transwell侵袭，细胞凋亡和免疫荧光试验用于评估miR-454-3p在胶质瘤癌细胞中的作用。通过生物信息学分析选择ATG12作为miR-454-3p的靶基因。通过荧光素酶报告基因测定和蛋白质印迹分析进一步验证ATG12和miR-454-3p之间的关系。 miR-454-3p在肿瘤组织中显着下调，而在来自相同胶质瘤患者的外泌体中miR-454-3p显着上调。使用外泌体miR-454-3p对胶质瘤进行诊断的曲线下面积（AUC）为0.8663。外泌体miR-454-3p在术后血清中明显低于术前血清。外泌体中高miR-454-3p表达或组织中低miR-454-3p表达与不良预后相关。 miR-454-3p的恢复表达抑制胶质瘤中的细胞增殖，迁移，侵袭和自噬。 ATG12被确认为miR-454-3p的直接靶标。 ATG12的过表达可部分逆转miR-454-3p抑制诱导的作用。我们的数据表明，miR-454-3p可以作为外泌体生物标志物，并且可以发展成新的神经胶质瘤治疗方法。

PS：这是一篇很典型的肿瘤来源细胞外囊泡miRNA的研究报道，同时做了标志物筛选和机制验证，机制验证部分还寻找了并验证了miRNA的直接靶基因。文章思路简单清晰，非常适合刚刚开始从事科学研究的朋友进行学习和借鉴。

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